中国汉族、维吾尔族人群CD40L、白介素-6水平及单核苷酸基因多态性与急性冠脉综合症的相关性研究

【摘要】目的：急性冠状动脉综合征(AcuteCoronarySyndrome,ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂(rupture)或糜烂(erosion),继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。炎症反应是引起斑块易损的关键因素。而CD40-CD40L系统作为免疫和炎症反应的枢纽,他几乎贯穿ACS全过程,其对斑块的破裂起着关键的作用。越来越多的证据显示,CD40L、Fas、IL-6、IL-10在冠心病的发生、发展过程中可能具有一定的作用。流行病学研究表明,遗传基因在冠心病发病中可能起重要作用,除某些特殊的遗传性心血管疾病的致病基因已被发现外,引起冠心病的分子机制迄今仍不明确,对冠心病候选基因多态性的研究是近年来冠心病分子机制研究的重点和热点。单核苷酸多态性fsinglenucleotidepolymorphism,SNP)是由于单个核苷酸改变而导致的核酸序列多态性,是导致人体许多表型差异、对药物反应或疾病的易感性差异的重要原因之一。国外Anders等在北欧人群中研究报道(对CD40L的六个SNP位点进行了检测),CD40L-3459A<G单核甘酸基因多态性(SNP)决定血浆CD40L的水平,增加细胞表面CD40L的表达,预示心肌梗死。国内尚未见相关报道。国内也陆续报道了IL-6启动子区-572G>C多态性与中国汉族人群冠心病易感性相关,但未发现-174C>G多态性与冠心病易感性有相关性。国外也有很多研究聚焦IL-6启动子区rs1800795(-174G>C)、(rs1800796-572G>C)基因多态,其结果也不一致。本研究第一部分：结合冠状动脉造影结果对比研究分析维吾尔族、汉族人群血C-反应蛋白(CRP)、白介素-6(Ⅱ-6)和可溶解性的白细胞分化抗原40配体(sCD40-L)水平与急性冠脉综合征的相关性；第二部分：结合冠状动脉造影结果对比研究分析维吾尔族、汉族人群白细胞分化抗原40配体(sCD40-L)单核苷酸基因多态性与急性冠脉综合症的相关性。第三部分：结合冠状动脉造影结果对比研究分析维吾尔族、汉族患者血白介素-6(IL-6)单核苷酸基因多态性与急性冠脉综合症的相关性。研究与急性冠脉综合征发病有密切关系的炎症因子及其基因多态性位点的相关性以及作用机制可以为临床治疗提供一定的指导意义。方法：研究对象380例,110例维吾尔族患者为新疆各大医院接受冠状动脉介入治疗的急性冠脉综合症(ACS)住院患者；设立维吾尔族稳定性心绞痛(SAP)组,为40例同时期进行冠状动脉造影检查的患者；设立正常对照组：为40例体检正常的维吾尔族人。110例汉族患者来自同时期在北京阜外心血管病医院接受冠状动脉介入治疗的急性冠脉综合症(ACS)住院患者；设立汉族稳定性心绞痛(SAP)组,为40例同时期进行冠状动脉造影检查的患者；设立正常对照组：为40例体检正常的汉族人。各组ACS患者组与非ACS对照组在年龄、性别等方面构成比差异无显著性。所有观察对象均空腹采集不抗凝血5ml,采用免疫散射光比浊法,用IMMAGE特种蛋白分析仪测定CRP浓度。用ELISA法检测IL-6、sCD40L。人类基因组DNA提取外周静脉血5mL,采用盐析法提取人白细胞基因组DNA；单核苷酸多态性(SNPs)从公共数据库中基于其位置和功能方面选择。依据参考文献选择了IL-6-572G>C、-174G>CandCD40L-3459A>G(rs3092952).引物设计与合成委托美国ABI公司合成基因分型探针；使用美国ABI公司北京公司提供的7300实时荧光定量PCR仪来检测相关位点单核甘酸基因多态性。冠状动脉狭窄程度的计算：采用美国冠状动脉手术研究(coronaryarterysurgerystudy,CASS)诊断标准和Gensini评分标准。结果：(1)维吾尔族患者ACS组CRP为(5.86±3.28)mg/L,SCD40-L为(4.17±1.35)g/I,IL-6为(151.08±26.72)ng/I,汉族ACS组CRP为(5.86±3.28)mg/L,SCD40-L为(4.17±1.35)g/I,IL-6为(151.08±26.72)ng/I。两个民族各组间比较,ACS组较正常对照组和SAP组显著增高(P均<0.05)。两民族之间进行对比,两民族基线是一致的,各民族三项指标ACS组较正常对照组、SAP组升高的规律是相同的,但是两民族之间比较,维吾尔族急性冠脉综合症患者上述三项指标升高较汉族略有增高,差别无统计学意义。(2)本研究结果显示,CD40LG等位基因与维吾尔族与汉族急性冠脉综合症征可能相关,可能是这两民族急性冠脉综合征的易感因子,其可能与血循环中CD40L升高有相关性；可能与两个民族冠脉病变程度有一定的相关性。(3)本研究结果显示,IL-6基因-572G/C等位基因可能是中国汉族人急性冠脉综合征的易感因子,这可能与携带该等位基因的人群IL-6水平的高表达有关；可能与汉族急性冠脉综合征患者冠脉病变程度有一定的相关性。IL-6基因-174G/C可能是维吾尔族人群急性冠脉综合征的易感因子,可能与携带该等位基因的人群IL-6水平的高表达相关；可能与维吾尔族急性冠脉综合征冠脉病变程度有一定的相关性。(4)Logistie回归分析显示,TC、Lp(a)、年龄、TG、性别、高血压、糖尿病、循环IL-6和CD40L水平是本研究两个民族发生急性冠脉综合征的独立危险因素,汉族IL-6-572G>C、维吾尔族-174G>C为各自的独立的危险因子。而CD40LG基因为两个民族急性冠脉综合症独立的危险因子。结论：(1)维、汉两民族血sCD40L、IL-6、CRP增高是急性冠脉事件独立的危险因素,均与急性冠脉综合征的发生、发展有密切关系,3项指标有很好的相关性。两个民族各组间比较,三项指标ACS组较正常对照组显著增高。两民族之间进行对比,两民族基线是一致的,各民族三项指标ACS组较正常对照组升高的规律是相同的,但是两民族之间比较,维吾尔族急性冠脉综合症患者上述三项指标较汉族略有增高,差别无统计学意义。(2)CD40LG等位基因与维吾尔族与汉族急性冠脉综合症征可能相关,可能是这两民族急性冠脉综合征的易感因子,其可能与血CD40L升高有相关性；可能与两个民族冠脉病变程度有一定的相关性。(3)IL-6基因-572G/C等位基因可能是中国汉族人急性冠脉综合征的易感因子,这可能与携带该等位基因的人群IL-6水平的高表达有关；与汉族急性冠脉综合征患者冠脉病变程度有一定的相关性。(4)Logistie回归分析显示,除TC、Lp(a)、年龄、TG、性别、高血压、糖尿病、循环IL-6和CD40L水平是本研究两个民族发生急性冠脉综合征的独立危险因素,汉族IL-6-572G>C、维吾尔族-174G>C为各自的独立的危险因子。而CD40LG基因为两个民族急性冠脉综合症独立的危险因子。
【作者】买尼沙·买买提；
【导师】程祖亨；
【作者基本信息】新疆医科大学，内科学，2013，博士
【关键词】维吾尔族；汉族；急性冠脉综合症；白介素-6；CD40配体；单核苷酸基因多态性；

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