脂代谢相关基因多态性与缺血性脑卒中的相关分析及临床研究

【摘要】目的：1)探讨急性缺血性脑卒中(ischemicstroke,IS)患者脂质代谢特点；2)探讨脂质代谢相关基因多态性及其基因-基因间、基因-环境间交互作用与IS的关系；3)探讨脂代谢相关基因多态性对阿托伐他汀钙在急性IS患者中调脂疗效的影响。方法：1)采用回顾性病例-对照研究,入选急性IS患者共408例,健康人群347例,搜集患者民族、年龄、性别、体质量指数、血压、血糖、烟酒史等临床资料,检测患者血脂、超声测定颈动脉粥样斑块。分别按TOAST分型、斑块是否稳定、是否伴高血压、是否伴糖尿病分组比较各组胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白Al(ApoA1)、载脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白a(LPa)及TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和ApoAl/B水平变化；2)采用回顾性病例-对照研究,入选急性IS患者共408例,健康人群347例,提取血液基因组DNA,选取与脂代谢有关的3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶基因(HMGCR)、载脂蛋白A5(APOA5)、脂蛋白脂酶(LPL)、胆固醇酯转运蛋白(CETP)、低密度脂蛋白受体(LDLR)、前蛋白转换酶枯草溶菌素9(PCSK9)基因作为急性IS易感关联研究的候选基因,将9个SNP位点作为遗传标记位点。采用SNaPshotSNP分型技术对样本进行9个SNP位点分型。SNP分型用GeneMapper4.1进行分析。采用SPSS20.0进行数据录入和统计,采用单位点分析比较受试人群不同基因型与位点分布及其与卒中影响因素的关系,并按民族、性别进行分层分析。采用多基因、多位点联合分析等方法探讨脂代谢相关基因遗传变异对IS发病风险的影响。3)选择急性缺血性卒中患者共200例,予阿托伐他汀钙常规治疗3月。通过SPSS20.0,单因素ANOVA分析,进行SNP位点基因型与阿托伐他汀钙对急性IS疗效的相关性分析。结果：1)在急性IS患者不同亚型LDL-C、ApoB、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和ApoAl/B水平在三组之间差异有统计学意义(P<0.01)。进一步两两比较,ApoA1、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和ApoAl/B水平在LAA组和SAO组之间差异有统计学意义；TC、HDL-C、LDL-C、ApoB、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和ApoAl/B水平在LAA组明显高于CE组；LDL-C.ApoAl、ApoB、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和ApoAl/B水平在SAO组明显高于CE组。与稳定斑块组相比,不稳定性斑块组HDL降低,LDL、ApoB、Lp(a)、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、ApoA1/ApoB均明显升高(P<0.05或P<0.01)；高血压组TG、ApoB、Lp(a)水平明显高于非高血压组(P<0.05或P<0.01)；糖尿病组TC、TG,ApoA1、ApoB、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、ApoA1/ApoB水平明显高于非糖尿病组(P<0.05或P<0.01)；多元Logistic逐步回归分析显示对脑梗死有影响的因素有高血压、糖尿病、LDL、ApoB、LDL/HDL、ApoAI/B。2)在对单个脂代谢相关基因型与位点的分布及其与IS的关联分析,所有受试者中,HMGCRrs12916、HMGCRrs3846662.LDLRrs688在隐性遗传模式下不同基因型在病例组与对照组中分布存在明显差异(P<0.05)。在维吾尔族受试者中,rs688不同基因型在维吾尔族病例组与对照组中隐性遗传模式下存在明显差异(P<0.05)。在全部受试者中进行一元Logistic回归,在加性模型分析发现rs688TT/CC与卒中显著相关(P<0.01),OR(95%CI)为2.57(1.31-5.03),在隐性模型分析发现rs688TT/(CT+CC)与卒中显著相关(P<0.01),OR(95%CI)为2.66(1.37-5.14)。在汉族受试者中,在加性模型分析发现rs688TT/CC与卒中明显相关(P<0.05),OR(95%CI)为3.27(1.06-10.05)。在隐性模型分析发现rs3846662AA/(GA+GG)与卒中相关(P<0.05),OR(95%CI)为1.60(1.00-2.57),rs688TT/(CT+CC)与卒中相关(P<0.05),OR(95%CI)为3.31(1.08-10.10)。维吾尔族上述基因位点的不同基因型与卒中的相关性未见统计学差异；在多个脂代谢相关基因之间及与环境因素间交互作用分析,发现研究人群中4个基因多态位点LDLRrs688C/T,HMGCRrs3846662C/T,ApoA5rs662799A/G和CETPrs708272C/T进入了交互作用的最佳模型,提示这些基因型组合分布对IS发病风险有关(P<0.05)。进一步Logistic回归模型分析发现本研究所检测的9个SNP位点均与高血压存在交互作用(均P<0.05)。3)ApoA5rs662799不同基因型患者的ΔLDL(治疗后-治疗前)、ΔLDL/LDL(治疗前)水平(P<0.05),LPLrs320不同基因型患者的ΔLDL/LDL(治疗前)、△(LDL/HDL)/(LDL/HDL)水平(P<0.01),CETPrs708272不同基因型患者的ΔLDL(治疗后-治疗前)水平(P<0.05)具有统计学差异。在汉族受试者中,ΔpoA5rs662799不同基因型患者的△TG(治疗后-治疗前)水平(P<0.05),rs320不同基因型患者的ΔLDL/LDL(治疗前)、Δ(LDL/HDL)/(LDL/HDL)水平存在统计学差异(P<0.01)。在维族受试者中,ΔpoA5rs2266788不同基因型患者的AHDL(治疗后-治疗前)水平(P<0.05),ΔpoA5rs662799不同基因型患者的ΔLDL/LDL(治疗前)水平(P<0.05),CETPrs708272不同基因型患者的△LDL(治疗后-治疗前)水平(P<0.05)存在统计学差异。结论：1)急性IS患者血脂水平与不同脑卒中亚型、斑块稳定性、高血压、高血糖严重程度密切相关；2)单基因位点分析发现,LDLRrs688TT/CC位点与IS的发生相关,尤其与汉族IS的发生相关；多基因之间、基因-环境之间交互作用的分析发现,LDLRrs688C/T,HMGCRrs3846662C/T,ApoA5rs662799A/G和CETPrs708272C/T的交互作用对IS发病有影响。研究所涉及的9个脂代谢相关基因位点可能与高血压存在联合作用,增加IS的发病风险。3)rs662799(ApoA5位点)、rs320(LPL位点)、rs708272(CETP位点)、rs2266788(ApoA5位点)多态性与阿托伐他汀钙在急性IS的调脂疗效差异有关。
【作者】岳蕴华；
【导师】张小宁；
【作者基本信息】新疆医科大学，神经病学（专业学位），2013，博士
【关键词】急性缺血性脑卒中；LDLR；ApoA5；CETP；基因多态性；血脂；阿托伐他汀钙；

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