心血管疾病中医分型、治疗以及外源物毒性的系统药理学研究

【摘要】系统药理学是系统生物学和现代药理学相结合的一门新兴学科，它的出现为疾病治疗机制的研究以及新药的开发提供了一个新的契机。为了从系统水平上快速发现中药有效成分、靶点，揭示中药的多成分、多靶点的物质基础，阐明中医药理论的分子/系统机制，本研究建立了一个整合了药代学、药理学、毒理学的预测和评估技术、结合多重打靶技术以及网络药理学方法的系统药理学模型，并将其应用在心血管疾病的分型、治疗以及毒理学评价中。具体内容包括：（1）为了阐明中医冠心病分型从分子到系统水平的生物学基础，本研究以具有代表性的单味中药为探针，揭示血瘀和气虚型冠心病的分型机制。主要内容包括：a）采用文本挖掘发现治疗冠心病两种类型的典型中药，利用ADME（吸收、分布、代谢、排泄）过筛方法获取活性成分；b）采用草药特征映射法，揭示分子药效-药理学的内在关系；c）化合物-靶点-疾病网络关联分析阐明了宏观疾病表型与微观分子(化合物，蛋白)之间的复杂联系。d）通过靶点-通路富集技术，从系统水平阐释了血瘀型和气虚型冠心病分型、发病和中药治疗机制。结果显示：治疗血瘀型冠心病的草药能够靶向特定蛋白，进而发挥扩张血管、增加微循环、降低血粘稠度以及调节血脂等药理学作用；而治疗气虚型冠心病的草药则能够增强能量代谢以及调控炎症过程。本研究将中医传统模式转化成了一个分子的、可以被广泛理解的系统模型，促进复杂疾病的治疗以及新药的开发。（2）中药药对被广泛用于临床，为了阐明药对间复杂的互作关系，本研究重点以丹参药对（丹参-益母草，丹参-香附，丹参-泽兰）为对象，采用系统药理学方法，探究了这些药对如何用于治疗心血管等不同疾病的分子机制。主要发现如下：a）不同的药对在化学和药理学上呈现不同特征；b）不同药对的网络靶标不同，专属靶标和共同靶点通过互补和协同发挥作用；c）靶标-疾病关联分析显示：药对靶标除了与活血化瘀相关外，还与心力衰竭、利尿等过程密切联系，进一步阐明了药对间的相须机制。本研究为深入认识中药药对协同机制提供了一个新方法，同时也为新药物组合的发现提供了理论基础。（3）基于化学、基因组学以及毒理学数据，本研究采用支持向量机和随机森林方法，建立了一个大规模的毒物-靶标相互作用模型（SysTox）。该模型第一次从系统角度预测和分析了毒物、靶点、致病间的相互作用关系和机制。主要内容包括：a）在构建SysTox基础上，开展疾病表型-毒靶关联和分类研究，揭示了毒靶的生物学意义，为毒物致病机理提供了大规模的分析工具；b）以心血管疾病为对象，建立了毒物-靶点网络，开展了心血管毒理学系统评价分析；c）采用网络拓扑分析方法发现了关键毒物、人体易感蛋白和作用通路，揭示了毒物特异性机制。本研究为心血管系统毒理学提供了一个重要工具。综上所述，本研究为中药复杂系统的药效物质基础、药物协同机制、药物疾病关联、毒物致病机制以及疾病的治疗提供了一个整合的系统药理学框架和研究范例。该方法对心血管疾病的分型机制、协同治疗效应以及毒性作用机制的成功阐明，不仅为心血管疾病的研究提供了一个有效途径，同时也为新药开发、靶点发现、新的治疗策略等提供了一个新思路。系统药理学的开发为新药研发提供了新的理论依据，为中医药现代化的发展提供了新的借鉴。
【作者】周伟；
【导师】王永华；
【作者基本信息】西北农林科技大学，生物信息学，2014，博士
【关键词】系统药理学；心血管疾病；传统中药；

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