表观因子EZH2在肝癌治疗中和糖蛋白gp130在HBV相关肝癌发展中的作用和分子机制

【摘要】第一部分：索拉菲尼通过加速EZH2的降解抑制肝细胞生长和存活Enhancerofzestehomolog2(EZH2)是哺乳动物的组蛋白甲基化转移酶(histonemethyltransferase,HMT),可以通过催化组蛋白H3K27me3修饰的形成表观沉默靶基因的表达,进而调控癌细胞的生长和存活。EZH2在肝癌中过量表达,然而在临床治疗中的意义仍不明了。现已发现多激酶抑制剂索拉菲尼(Sorafenib)在晚期肝癌病人的临床治疗中具有生存优势,被认为是晚期肝癌治疗的一线药物。在我们的研究中,发现在肝细胞中索拉菲尼可以通过加速蛋白酶体的降解导致EZH2蛋白水平的减少,从而减少EZH2和H3K27me3在靶基因启动子区的招募,引起肝细胞表观基因组的改变。在肝细胞中体外过量表达的EZH2可以逆转了索拉菲尼诱导的细胞生长抑制,细胞周期进展抑制和细胞凋亡,而且这一作用是依赖于EZH2的组蛋白甲基化转移酶活性。更重要的是,shRNA调控的EZH2的沉默或者用小分子抑制剂3-deazaneplanocinA(DZNep)引起的EZH2活性抑制可以增强索拉菲尼诱导的肝细胞生长抑制和凋亡的作用。这些结果揭示了一个新的机制：即索拉菲尼可以通过加速EZH2的降解引起肝细胞表观基因组的改变,进而抑制肝细胞的生长和存活,shRNA沉默或者药物抑制EZH2使得肝细胞对索拉菲尼更敏感,从而为我们进一步探索新的针对肝癌晚期病人的联合疗法构建了良好的框架。第二部分：乙型肝炎病毒的感染通过抑制gp130蛋白的降解促进肝癌的进展大多数肝癌都是在经过长期炎症诱发成肝硬化的基础上发展而来的,由此可见炎症在肝癌发生发展中发挥着至关重要的作用。虽然在肿瘤相关的炎症中炎症因子和肿瘤细胞表面受体的关键作用一再被证实,但对肿瘤细胞上受体的异常调控研究甚少。我们的研究发现在肝癌细胞中乙型肝炎病毒的感染可以导致内源的促炎症因子家族受体gp130蛋白水平的增加,而且这种作用主要是通过乙肝病毒X蛋白来发挥的。HBx蛋白并不能直接在转录水平增加gp130的合成,而是抑制了gp130蛋白的降解。稳定表达HBx蛋白可以通过增加gp130的稳定性从而在体外促进细胞的增殖,诱导G1-S细胞周期进展和抑制细胞凋亡。而且我们在裸鼠的异种移植模型中也验证了HBx的稳定表达可促进gp130稳定性增加这一结论。此外,我们还在肝癌病人样品中发现高表达的gp130与HBs抗原的存在、微卫星结节的存在、肝硬化的发生、高级别的肿瘤状态和转移等因素正相关。我们的结果揭示了HBx蛋白的一个新的功能：即病毒蛋白HBx可以通过抑制gp130蛋白的降解来促进肿瘤进展,从而为调控HBV相关肝癌发生发展提供了一个新的分子机制。第三部分：多聚梳家族蛋白EZH2调控的癌基因活性在肿瘤进展和复发中的作用(综述)表观调控因子是肿瘤治疗中的新一类靶向分子。EZH2是多聚梳抑制复合物2的一个亚基,通过其组蛋白甲基化转移酶活性沉默基因的表达,从而在多种生物学过程中发挥着关键作用。在很多肿瘤组织中发现EZH2的过量表达,而且发现过量表达的EZH2与恶性进展、差的预后和复发密切相关。除此之外,EZH2在去势抗性的前列腺癌中的癌基因活性是非多聚梳抑制复合物依赖的。因此,靶向EZH2表达或活性,或者在转移的激素耐受的前列腺癌中靶向EZH2的非PRC2的功能可能是将来治疗肿瘤和抑制复发的有效策略。在这篇综述中,我们首先总结了已有的关于EZH2和下游的靶基因的调控的分子机制和功能的研究,然后阐述了EZH2和下游信号通路在肿瘤进展和复发中的作用机制和治疗意义,并且归纳总结了已开展的对其针对性的靶向治疗药物的研究。最后,我们展望了EZH2的靶向药物在表观遗传学治疗和与其他疗法联合治疗的前景。
【作者】王珊珊；
【导师】顾建新；
【作者基本信息】复旦大学，生物化学与分子生物学，2013，博士
【关键词】索拉菲尼；EZH2；降解；肝细胞的表观基因组和肝癌；乙肝病毒；乙肝病毒X蛋白；gp130；炎症和肝癌；多聚梳家族复合物；癌基因活性；肿瘤进展和复发；肿瘤靶向治疗；

【参考文献】
[1]田秀兰.拱坝体系可靠度[D].福州大学,水工结构工程,2004,硕士.
[2]李翠含.民间儿童游戏跳皮筋的游戏仪式与文化表达[D].北京体育大学,民族传统体育,2013,硕士.
[3]邓雅尹.MAP1-LC3在HepG2细胞中的表达及罗格列酮对其表达的影响[D].华中科技大学,病理学与病理生理学,2012,硕士.
[4]解利荣.葛兰西文化领导权视阈下我国文化建设问题的研究[D].西安科技大学,马克思主义中国化,2014,硕士.
[5]王兆芬.基于技术进步的我国能源回弹效应研究[D].成都理工大学,企业管理,2013,硕士.
[6]陈功贵,李智欢,陈金富,段献忠.含风电场电力系统动态优化潮流的混合蛙跳算法[J].电力系统自动化,2009,04:25-30.
[7]骆苏华.TiNi_（1-x）Cu_x合金相变、组织结构及薄膜制备[D].苏州大学,凝聚态物理,2003,硕士.
[8]李腾.农村金融发展对农村居民消费的影响研究[D].湖南师范大学,产业经济学,2013,硕士.
[9]张红.唐代宫室女性诗歌创作研究[D].陕西理工学院,中国古代文学,2013,硕士.
[10]梁咏辰,李大连.呼叫中心为今晚报提升竞争力[J].中国传媒科技.2002(06)
[11]刘富安.大连港集装箱物流中心投资规划与经济评价[D].西南交通大学,2004.
[12]黄振鑫.广州市社区卫生服务中心职工职业倦怠与工作满意度、离职倾向关系的研究[D].广东药学院,流行病与卫生统计学,2013,硕士.
[13]吕佳容.纺织学术论文摘要中外壳名词的词汇语法特征研究[D].东华大学,外国语言学及应用语言学,2014,硕士.
[14]莫琳娜.基于顾客价值的企业竞争优势构建研究[D].浙江工业大学,2006.
[15]高红旗.基于符号感知的婺源旅游形象研究[D].北京林业大学,旅游管理,2013,硕士.
[16]王志淑.夹心型多钨酸盐基拓展结构材料的合成、结构及性质的研究[D].东北师范大学,无机化学,2012,硕士.
[17]胡妍.电子商务企业内部控制与企业价值相关性研究[D].中国地质大学（北京）,会计,2013,硕士.
[18]台启民,张顶立,房倩,孙毅,于富才,孟猛.暗挖重叠地铁隧道地表变形特性分析[J].岩石力学与工程学报,2014,12:2472-2480.
[19]吕志军,项前,殷祥刚,杨建国.知识表达及其在毛纺织工艺设计中的应用[J].纺织学报,2005,06:119-121.
[20]黄清辉.染料敏化太阳能电池阴极材料的研究[D].天津大学,2014.
[21]王梅玲.聚电解质刷子的自洽场理论数值计算模拟[D].宁波大学,凝聚态物理,2014,硕士.
[22]梁蕾.船舶推进电机控制系统中模糊与神经SFOC的研究[D].大连海事大学,电气工程,2013,硕士.
[23]刘玄.中国歌舞类型片研究（1949-2010）[D].山东师范大学,电影学,2013,硕士.
[24]李彧.民航华东局绩效管理系统问题及优化策略[D].华东理工大学,公共管理（专业学位）,2014,硕士.
[25]柳民哲.苏联模式与沙俄帝国模式的比较研究[D].山东师范大学,科学社会主义与国际共产主义运动,2013,硕士.
[26]杨延强.基于ARM和蓝牙技术图像传输系统研究[D].江苏科技大学,信号与信息处理,2013,硕士.
[27]江帅.单螺杆挤出过程聚合物颗粒输送行为研究[D].北京化工大学,化工过程机械,2013,硕士.
[28]杨晓东.基于绿色特征的方案评价与优化[D].山东大学,机械制造及其自动化,2013,硕士.
[29]廖程.光伏系统并网点电压稳定性分岔分析[D].天津理工大学,电力系统及其自动化,2013,硕士.
[30]吕俊栋.等摩尔掺杂Y_2O_3和Er_2O_3对La_2Zr_2O_7体系陶瓷材料结和性能的影响[D].内蒙古科技大学,材料工程,2014,硕士.
[31]高飞,张元鸣,肖刚.基于三级驱动模型的产品数字化设计策略与方法[J].农业机械学报,2013,04:239-245+267.
[32]赵敬群.项目管理在沈鼓集团ERP项目中的应用研究[D].大连海事大学,项目管理,2012,硕士.
[33]邹琴.博士蛙集团发展战略研究[D].华侨大学,工商管理（专业学位）,2014,硕士.
[34]孙嘉.现代造船电子海关系统的建模与实现[D].上海交通大学,软件工程,2013,硕士.
[35]顾思惠.船体外板多点成形数值模拟[D].吉林大学,材料加工工程,2013,硕士.
[36]张莉茹,殷文齐.油箱热平衡分析与计算[J].一重技术.2007(03)
[37]梁菁.网购消费者的信任动态过程研究[D].南京大学,社会学,2013,硕士.
[38]于最兰.游客对酒店服务质量评论的文本分析[D].山东大学,旅游管理,2013,硕士.
[39]黄毅.CD公司传统货代服务向现代物流转型研究[D].广东财经大学,工商管理（专业学位）,2014,硕士.
[40]胡卫杰.镁合金车轮弯曲疲劳寿命预测及动态特性分析[D].燕山大学,工程力学,2014,硕士.
[41]任海鹏,马展峰.基于复杂网络特性的带钢表面缺陷识别[J].自动化学报,2011,11:1407-1412.
[42]李齐.无设计观念的美术研究[D].山东大学,艺术美学,2013,硕士.
[43]张婧.我国探望权法律制度研究[D].华东政法大学,法律（专业学位）,2012,硕士.
[44]罗寅.血管平滑肌增殖与迁移在动脉粥样硬化中的作用研究[D].扬州大学,影像医学与核医学,2012,硕士.
[45]陶双利.上海城投控股管理控制信息化系统设计与实现[D].大连理工大学,软件工程（专业学位）,2013,硕士.
[46]杭芸.公共治理视角下常州女性社会组织发展研究[D].苏州大学,公共管理（专业学位）,2012,硕士.
[47]胡贻荟.医用电子内窥镜的影像采集、处理与传输[D].浙江大学,生物医学工程,2004,硕士.
[48]武鹏,程浩忠,邢洁,江峰青,石方迪,应志玮.不确定信息下的输电网规划新模型[J].电力系统自动化,2008,13:21-25.
[49]李婷.针刺联合克罗米芬治疗黄体功能不足性不孕症临床观察[D].黑龙江中医药大学,中医妇科学（专业学位）,2014,硕士.
[50]曾操.空时欠采样下的参数估计及硬件实现[D].西安电子科技大学,信号与信息处理,2004,硕士.