ⅢA（N2）期非小细胞肺癌完全切除术后辅助性胸部放疗价值的临床研究

【摘要】第1部分ⅢA(N2)期NSCLC完全切除术后患者的总体预后分析目的：通过回顾性分析,总体观察我院ⅢA(N2)期NSCLC行根治性手术患者的治疗疗效。并重点探讨从临床以及病理因素来筛选能提示ⅢA(N2)期完全切除术后生存预后、局部区域性复发、远处转移预后的影响因素。材料和方法：研究对象为2005年01月至2011年12月在我院术后病理分期为ⅢA(N2)期NSCLC并符合以下入组标准者：1)采取根治性切除手术：肺叶切除或全肺切除,纵隔淋巴结摘除术或清扫术(要求至少摘除/清扫三站纵隔淋巴结),所有切缘为阴性,术中病灶无肉眼残留；2)术前未接受过化疗和胸部放疗：3)术前分期检查或术中没有发现远处转移(M1)以及周围重要器官侵犯(T4)；4)术后未接受辅助胸部放疗；5)术后没有明显并发症,术后生存≥4个月；6)手术前或术后五年内没有第二原发恶性肿瘤病史。收集临床、病理因素并随访生存情况、疾病复发情况。观察指标为OS、LRFS、DMFS,观察起点以初次治疗开始之日计算。生存统计采用Kaplan-Meier法,组间生存差异采用log-rank检验,用Cox风险回顾模型进行多因素分析。结果：共纳入2005年1月至2011年12月我院ⅢA(N2)期完全切除术后且符合入组标准264例,有随访资料250例。全组1、3、5年生存率分别是90%、47.4%、32.8%；1、3、5年LRFS分别是87.7%、67.4%、61.1%；1、3、5年DMFS分别是69.5%、31.9%、20%。多因素分析发现影响生存预后危险因素是男性、淋巴结转移度>20%、纵隔淋巴结被膜外侵犯阳性、淋巴细胞浸润程度阴性、原发灶全肺手术切除、术后化疗<4程。影响局部区域复发的独立危险因素有重度吸烟史、临床N2和淋巴结转移总数>4个。影响远处转移的独立危险因素是纵隔淋巴结被膜外侵犯阳性、淋巴结转移程度>20%。结论：ⅢA(N2)期NSCLC完全切除术后未行术后放疗患者的总体生存预后同既往报道结果一致,多因素分析发现重度吸烟史、临床N2和淋巴结转移总数>4个是影响患者局部区域复发风险的独立危险因素。第2部分ⅢA(N2)期NSCLC完全切除术后首次局部区域复发规律及与我院术后适形放射治疗靶区范围的差异性分析目的：回顾性分析我院ⅢA(N2)期NSCLC完全切除术后、未接受术后辅助放疗患者的首次局部区域复发规律,并与我院制定的术后放疗靶区范围进行差异性分析,为ⅢA(N2)期NSCLC完全切除术后放疗靶区的勾画提供客观依据。材料和方法；回顾性分析2005年01月至2011年12月在我院行NSCLC根治性切除手术治疗,术后病理分期ⅢA(N2)期NSCLC;且符合入组标准(同第一部分)的所有连续性患者的病例资料。主要观察指标是首次出现的治疗失败模式以及局部区域复发部位。局部区域复发包括手术残端、同侧肺门淋巴结区域、纵隔淋巴结(不包括胸腔内第一组淋巴结)。将除了局部区域复发的部位之外的复发部位认为是远处转移,包括第一组淋巴结、对侧肺门淋巴结以及器官转移。根据局部区域复发部位与术后放疗照射靶区的关系分为野内和野外失败。按照病人数和局部区域复发部位数分别统计左、右侧术后放疗设野所包括的比例。结果：2005年至2011年符合入组条件有随访资料者共250例。在随访截止时,173例患者出现疾病进展。119例(69%)患者以远处转移为首次失败表型。在54例(31%)出现了局部区域复发的患者中,48例为野内复发,6例同时合并野内、野外失败。没有一个患者出现孤立野外复发。6例野外复发患者,均是右侧肺癌为原发并同时伴有野内复发,绝大多数同时伴远处转移。93%的局部区域复发部位在我们设定的术后放疗照射野内。左侧肺癌最常见的复发部位是#4R组淋巴结(22%)、#7组淋巴结(20%)、#4L组淋巴结(14%),#6组淋巴结(12%),#10L组淋巴结(12%)以及#5组淋巴结(11%)。右侧肺癌最常见的复发部位是#2R组淋巴结(26%)、#10R组淋巴结(19%)、#4R组淋巴结(19%)、#7组淋巴结(15%)。83%包含在右侧肺癌规定的术后辅助放射野内。8处(17%)出现在照射野外的局部区域复发部位均同时伴有照射野内复发的存在。结论：ⅢA(N2)期NSCLC完全切除术后局部区域失败表型规律性：左侧肺癌术后复发主要在两侧上纵隔,而右侧肺癌主要在右上纵隔复发为主。局部区域复发病灶绝大多数均被本中心推荐的PORTCTV包括。第3部分IIIA(N2)期NSCLC完全切除术后放疗靶区的合理性验证目的：回顾性证据提示了术后放疗在IIIA(N2)期NSCLC根治性术后患者中的价值,然而术后放疗靶区的范围仍然没有统一规定。2004年本院制定了NSCLC术后放疗靶区勾画的规范,本研究探讨依据此靶区勾画指引设计术后辅助放疗范围,根据放疗后失败表型来判断术后放疗靶区的合理性。材料和方法：本院制定了NSCLC术后放疗靶区勾画的规范：左侧肺癌术后放疗靶区包括：#2R、#2L、#4R、#4L、#5、#6、#7和#10-11L；右侧肺癌术后放疗靶区包括：#2R、#4R、#7和#10-11R(各站淋巴结以2009年AJCC/UICC区域淋巴结划分方法为标准)。研究对象为2005年01月至2011年12月在我院依据我们建议的术后放疗靶区勾画规范接受术后放疗的IIIA(N2)期完全切除术后患者。符合以下入组标准者纳入分析：1)本院/外院采取根治性切除手术：肺叶切除或全肺切除,纵隔淋巴结摘除或清扫术(要求至少摘除/清扫三站纵隔淋巴结),所有切缘为阴性,术中病灶无肉眼残留；2)术前未接受过化疗和胸部放疗；3)术前分期检查或术中没有发现远处转移(M1)以及周围重要器官侵犯(T4)4)接受术后放疗时没有出现疾病进展(包括局部复发和远处转移)；5)术后没有明显并发症,术后生存≥4个月；6)手术前或术后五年内没有第二原发恶性肿瘤病史。通过前瞻性观察患者放疗后首次失败表型来判断术后放疗靶区的合理性。结果：2005年1月至2011年12月,IIIA(N2)期完全切除术后依据我们建议的术后放疗靶区勾画规范接受术后放疗且满足入组条件的患者共63例,有随访资料者61例。61例均接受术后辅助化疗；中位放射剂量是50.4Gy/28Fx。随访至2012年12月,存活42例患者中位随访时间27.5月(13.1-88.8月)。中位生存时间是58月(39.1-76.9月)。42例患者出现疾病进展,治疗失败模式以远处转移为主,39例患者(93%)以远处转移为首发失败表型。6例患者(14.3%)出现了锁骨上淋巴结转移,4例为孤立的锁骨上淋巴结转移。在3例(7.2%)出现了局部区域复发的患者中,1例同时合并远处器官转移,2例患者出现孤立的局部区域复发。3例患者出现的局部区域复发部位均在术后放疗靶区照射野内。结论：通过前瞻性观察接受放疗后患者的失败表型,提示我院制定的术后放疗靶区的CTV范围是合理和准确的。第4部分基于不同局部区域复发风险的ⅢA(N2)期NSCLC完全切除术后放疗价值的研究目的：根据ⅢA期NSCLC手术完全切除术后治疗失败表型分析,仍有1/3左右的患者具有局部区域复发的风险。本研究通过寻找到的与局部区域复发风险相关的临床病理因素,观察在不同局部区域复发风险组中术后放疗的价值,为术后放疗的个体化实施和术后放疗的适应证选择提供临床依据。材料和方法：回顾性分析2005年01月至2011年12月ⅢA(N2)期NSCLC完全切除术后患者。研究组(术后放疗组)为在我院依据我们制定的术后放疗靶区勾画规范接受术后辅助放疗的ⅢA(N2)期NSCLC完全切除术后患者。可在本院或者外院采取根治性切除手术。接受术后放疗时没有出现疾病进展,并且符合如下病例入组标准。对照组(术后无放疗组)为在我院行肺癌根治性切除术的IⅡA(N2)期NSCLC完全切除术后患者。术后均未接受辅助胸部放疗,并且符合入组标准。生存统计采用Kaplan-Meier法,组间生存差异采用log-rank检验。根据Cox比例风险回归模型原理,建立预后指数公式。结果：对照组入组264例,有随访资料者250例,研究组入组63例,有随访资料者61例。随访至2012年12月,存活的180例患者中位随访时间24.5月(12-94.8月)。研究组中1年、3年、5年累积局部区域复发率分别是1.6%、5.8%、10.5%,较对照组患者明显降低(12.3%、32.6%、38.9%)(p=0.001)。研究组中1年、3年、5年OS分别是98.4%、71.6%、48.8%,较对照组明显提高(90%、47.4%、32.8%)(P=0.006)。两组间累积远处转移率无明显差异(p=0.6)。对于重度吸烟、临床N2、淋巴结转移个数>4个患者,术后放疗能明显提高患者局部区域控制率并延长总生存时间。通过三个指标建立预后指数分组,术后放疗对于局部区域复发高危组患者,能明显提高局部区域控制率,提高总生存(p<0.001)；对于低危组患者,两组在局部控制和生存差异没有统计学意义(p>0.05)。结论：ⅢA(N2)期NSCLC完全切除术后按照我院术后靶区制定规范接受术后放疗患者局部区域控制、总体生存均有获益,尤其在局部区域复发高危组患者获益明显,然而仍然有待进一步分子病理的研究提高预测可靠性以及临床试验的证实。
【作者】冯雯；
【导师】傅小龙；
【作者基本信息】复旦大学，肿瘤学（专业学位），2013，博士
【关键词】NSCLC；ⅢA(N2)期；预后因素；局部区域复发；术后放疗；CTV；

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