CASP家族基因变异与晚期非小细胞肺癌含铂化疗的关联研究

【摘要】铂类联合化疗是临床上治疗晚期非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）的一线用药,铂类药物进入细胞后,与DNA发生交联而障碍复制,进一步抑制细胞分裂,诱导细胞凋亡,从而起到杀灭癌细胞的作用,但同时也会对正常细胞造成损伤；不同患者药物敏感性（疗效和毒性中）常常具有显著差异,而个体间的遗传差异是影响个体差异的主要因素,通过外周血细胞检测基因组SNP多态性,研究其对化疗药物敏感性的影响,寻找增加疗效、减少副作用的生物标记是当今肺癌个性化医疗的研究热点。细胞凋亡有内源性和外源性通路,CASP家族基因都在其中扮演了重要角色,因此细胞凋亡相关CASP基因通过基因相互作用和信号调控参与了生物体正常的生长发育过程,并在在肿瘤的发生、发展和肿瘤的化疗疗效、毒性及化疗药物的抵抗中也发挥重要作用。为此,我们推测,凋亡相关CASP家族基因遗传多态性可能与NSCLC患者铂类药物敏感性个体差异密切相关。鉴于此,本研究从6个细胞凋亡相关CASP家族基因（CASP3、CASP7、CASP8、CASP9、CASP10、CASP12）中,采用功能SNP和标签SNP（TagSNP）相结合的方法选定40个位点,通过这些SNP位点与连续收集的1004例晚期非小细胞肺癌患者铂类联合化疗疗效、血液毒性和胃肠道毒性的关联分析（其中663例因含有生存期信息同时也做了生存关联分析）,以期发现能预测生存、疗效或毒性的分子标记。关联研究表明,CASP8rs12990906.rs3769827rs3769821.CASP9rs4645983及CASP10rs11674246等位点与肺癌患者铂类联合化疗血液总毒性、胃肠道毒性和总体毒性显著相关,其中rs12990906变异纯合子显著降低总体毒性风险（OR0.54,P=0.004）、胃肠道毒性（OR0.47,P=0.034）和血液毒性（OR0.58,P=0.016）；CASP12rs506601变异纯合子表现出显著增加高度贫血发生的风险（OR5.72,P=0.001）。而CASP7rs2227310.rs4353229和rs12415607变异等位基因则显著增加NSCLC患者总生存时间（分别为IR0.73,P=0.003；HR0.72,P=0.002及HR0.76,P=0.009）；CASP7rs7921977变异杂合子显著减少无疾病进展时间（显性模型HR1.23,P=0.039）。在顺铂治疗组中CASP10rsl2613347GA和AA基因型相对野生型GG在显性模型中表现出显著降低总体毒性和胃肠道毒性（分别为OR0.60,P=0.010和OR：0.58,P=0.008）,而卡铂治疗组中CASP9rs4645983则与增加总体毒性和胃肠道毒性显著相关,P值分别为0.001和0.003；此外CASP8rs3769821,rs3769825,rs7608692和CASP10rs12613347在非吸烟组、腺癌组等分组中与胃肠道毒性和总毒性显著相关；在铂类-紫杉醇治疗组中,携带CASP7rs2227310.rs4353229和rs12415607变异等位基因的患者同样显著提高生存期（分别为HR0.60,P=0.008;HR,0.58,P=0.004和HR：0.61,P=0.010）。CASP8/CASP10共构成三个单倍域并都与各类毒性关联显著,其中CASP8的第一个单倍域中A/A和G/G相对常见单倍型A/G显著降低总体毒性风险（分别为OR0.73,P=0.028；及OR0.71,P=2.74×10-4）；而单倍域CASP71中的‘’A/G/A/A/G/A/G/C/G口CASP72中的‘’A/A/G/G/A”两个单倍型拷贝数都与增加总生存时间有关（中位生存时间分别为19.7和19.4个月,P值都为0.001）,因此可见CASP8更多的与毒性有关而CASP7更多与生存期有关；而患者临床特征中治疗方案和病理类型是影响疗效和毒性的非常重要因素。此外,进一步利用公共数据库对凋亡相关CASP基因各位点影响基因表达进行初步功能研究,发现CASP8rs3754935.rs3769827rs3769825.rs3769821:CASP7rs12415607.rs1127687.rs6585241.rs11196449等多个位点能显著影响各基因表达水平,从而为深入研究这些位点在肺癌铂类联合化疗疗效和毒性的作用机制并验证其功能,提供了方向和基础。综上所述,本研究结果揭示,细胞凋亡相关CASP基因CASP7和CASP8/CASP10的遗传多态性与铂类化疗疗效和毒副作用密切相关,可作为分子标记实现临床上对化疗生存期和毒副作用的预测,从而为临床上推动个体化治疗、提高NSCLC患者疗效和延长生存期,并减轻毒副作用,具有较大的临床意义。
【作者】钱吉；
【导师】金力；
【作者基本信息】复旦大学，遗传学，2012，博士
【关键词】CASP基因；单核苷酸多态；铂类联合化疗；晚期非小细胞肺癌；毒性；铂类化疗疗效；

【参考文献】
[1]吴孝政.前尔舒体外抗菌实验及临床观察与相关性系统评价[D].成都中医药大学,中医内科学,2012,硕士.
[2]赵凡.基于支持向量机的ABS树脂聚合温度控制研究[D].大连理工大学,控制理论与控制工程,2004,硕士.
[3]张艳芳.初中生母亲教养方式、自我接纳与一般自我效能感的相关研究[D].河北师范大学,基础心理学,2013,硕士.
[4]毛雪.房产税改革对北京住宅价格的影响研究[D].首都经济贸易大学,财政学,2014,硕士.
[5]钟炳伟.纳米碳材料在气相反应中的催化性能和机理研究[D].中国科学技术大学,2014.
[6]刘进磊.基于Android的典型人体运动识别算法与应用研究[D].广东工业大学,机械设计及理论,2014,硕士.
[7]周媛.形象思维训练对小学生景物描写的促进作用[D].辽宁师范大学,心理健康教育（专业学位）,2012,硕士.
[8]张立.辽宁钾长石选矿提纯试验研究[D].武汉理工大学,矿物加工工程,2013,硕士.
[9]曹王丽.Sp17单克隆抗体及其阿霉素免疫偶联物靶向治疗卵巢癌的实验研究[D].南京师范大学,细胞生物学,2012,硕士.
[10]潘欣彤.以葡萄糖为碳源的荧光碳点的合成及其与牛血清白蛋白相互作用研究[D].辽宁大学,2014.
[11]冯熹.视译技巧运用实例[D].鲁东大学,英语口译（专业学位）,2013,硕士.
[12]马文婷.校级公共机房管理系统的设计与实现[D].内蒙古大学,计算机技术,2013,硕士.
[13]石祥林,雷锐光,汪金荣.武钢硅钢厂1号森吉米尔轧机PLC控制系统[J].冶金自动化,1998,02:42-44.
[14]鲍洪.基于无线Mesh网络的智能环境监测系统[D].成都理工大学,通信与信息系统,2013,硕士.
[15]邓浩.柜台市场流动性实证研究[D].华侨大学,企业管理,2014,硕士.
[16]陈飞波.法莫替丁治疗儿童消化道出血的疗效和药代学研究[D].浙江大学,儿科学,2004,硕士.
[17]毛肖.新型耐高温换热器涂料的制备及其性能的研究[D].浙江工业大学,材料学,2004,硕士.
[18]沈志滨.M银行零售业务市场定位研究[D].西北大学,工商管理（专业学位）,2012,硕士.
[19]胡蓉蓉.狼毒大戟提取液对荷H_(22)小鼠的抑瘤作用及抗氧化能力的影响[D].滨州医学院,中西医结合临床,2011,硕士.
[20]孙浩.基于风险管理的内部审计研究[D].山东财经大学,会计学,2013,硕士.
[21]马燕.土语原生度假酒店导视系统标识设计研究[D].河北大学,艺术（专业学位）,2014,硕士.
[22]毛婷彧.肾康栓治疗慢性肾功能不全（CKD）Ⅲ-Ⅳ期临床疗效观察及其对血清PAI-1的影响[D].湖南中医药大学,中医内科学（专业学位）,2014,硕士.
[23]SylviaLuisaRamanuWaqabaca.Tourist Satisfaction: Based on the China Market in Fiji[D].河北大学,旅游管理,2014,硕士.
[24]陈美玲.黄河口地区中深层超压成因及分布特征研究[D].成都理工大学,矿产普查与勘探,2013,硕士.
[25]赵哲哲.准备活动中利用诱导练习提高排球选修课学生四项技术水平研究[D].北京体育大学,体育教育训练学,2013,硕士.
[26]杜莹莹.奥巴马政府美国海上战略评析[D].外交学院,国际关系,2014,硕士.
[27]陈婷婷.我国农村小额人身保险的新制度经济学分析[D].东北财经大学,保险学,2012,硕士.
[28]桂化德.基于网格的中职作文教学研究[D].鲁东大学,学科教学（专业学位）,2013,硕士.
[29]周良杰.整型权值神经网络的性能分析[D].杭州电子科技大学,计算机应用与技术,2011,硕士.
[30]李晓.Z医院急性心肌梗死诊疗过程质量控制的评价[D].北京中医药大学,社会医学与卫生事业管理,2014,硕士.
[31]李海燕.华兹华斯诗学与雪莱诗学比较研究[D].湖南师范大学,文艺学,2013,硕士.
[32]高雅,马琳,戴齐.模糊关联规则的挖掘算法[J].西南交通大学学报,2005,01:26-29.
[33]薛媛.基于系统动力学的服务利润链结构建模与应用研究[D].中北大学,技术经济及管理,2014,硕士.
[34]文娜.经济增加值动量的价值相关性研究[D].北京交通大学,2014.
[35]王亚晓.飞机电源地面试验测试系统的设计与实现[D].西北工业大学,电力电子与电力传动,2004,硕士.
[36]龚贻娇.从翻译伦理视角看《夏洛的网》的两个中译本[D].华中师范大学,英语语言文学,2014,硕士.
[37]张礼伯.基于工商协同的南京烟品牌建设研究[D].南京理工大学,工商管理,2011,硕士.
[38]刘一军,秦化淑.双曲极小相位系统的必要条件及一类非线性对称大系统的反馈镇定[J].控制与决策,1999,04:90-93.
[39]彭旭东,刘鑫,孟祥铠,盛颂恩,李纪云.核主泵用双锥度端面流体静压机械密封热弹流效应研究[J].摩擦学学报,2012,03:244-250.
[40]张东杰,张永禄,马利炜.电气传动设备的电磁兼容性要求[J].一重技术.2002(01)
[41]唐娟.地铁列车运行引起的建筑物内结构噪声研究[D].华东交通大学,道路与铁道工程,2013,硕士.
[42]谢晨,胡惠闵.学情分析中“学情”的理解[J].全球教育展望,2015,02:20-27.
[43]蒋风云.基于英汉语言思维模式差异的句法重构在交替传译中的应用[D].苏州大学,翻译（专业学位）,2013,硕士.
[44]刘佳.论商品房买卖中的情势变更原则[D].中国政法大学,比较法学（专业学位）,2014,硕士.
[45]吴林章.冷战前期的土耳其“朱庇特”导弹问题[D].河北师范大学,世界史,2013,硕士.
[46]李向飞.红色文化的当代价值及其实现[D].山西师范大学,马克思主义理论,2013,硕士.
[47]蒋超.SOI MOSFET静态特性研究[D].广西大学,控制理论与控制工程,2004,硕士.
[48]高培玉,杨占旭,乔庆东,康晓雪.MoS_2基复合材料的制备进展及其应用研究[J].化工新型材料,2015,02:203-205+208.
[49]吴莹.当代中国城市居民的象征性消费倾向问题研究[D].吉林大学,社会学,2004,硕士.
[50]唐靓婕.养生太极掌双龙戏珠技术动作的生物力学分析[D].北京体育大学,民族传统体育,2013,硕士.