4-烷基-7-取代乙酰胺基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3（4H）-酮衍生物的合成及抑制血小板聚集活性研究

【摘要】本课题以4-烷基-7-取代乙酰胺基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4)-酮为模板,通过缩合、还原以及Smiles重排等一系列高效环保的反应,采用简单易得的原料合成了24个化合物4-乙基-7-(2-(1-(4-苯基)哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯H嘲[1,4]噁嗪-3(4H)-酮(6a),4-乙基-7-(2-(1-(4-(2-氟-苯基))哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(6b),4-乙基-7-(2-(1-(4-(4-氟-苯基))哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(6c),4-乙基-7-(2-(1-(4-苄基)哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯并[b]1,4]噁嗪-3(4H)-酮(6d),4-乙基-7-(2-(4-吗啉基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(6e),4-乙基-7-(2-(1-(4-甲基)哌嗪基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(bf),4-正丙基-7-(2-(1-(4-苯基)哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(6g),4-正丙基-7-(2-(1-(4-(2-氟-苯基))哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]嗯嗪-3(4H)-酮(6h),4-正丙基-7-(2-(1-(4-(4-氟-苯基))哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(6i),4-正丙基-7-(2-(1-(4-苄基)哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(6j),4-正丙基-7-(2-(4-吗啉基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(6k),4-正丙基-7-(2-(1-(4-甲基)哌嗪基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(61),4-异丙基-7-(2-(1-(4-苯基)哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]嗯嗪-3(4H)-酮(6m),4-异丙基-7-(2-(1-(4-(2-氟-苯基))哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]嗯嗪-3(4H)-酮(6n),4-异丙基-7-(2-(1-(4-(4-氟-苯基))哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(6o),4-异丙基-7-(2-(1-(4-苄基)哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]嗯嗪-3(4H)-酮(6p),4-异丙基-7-(2-(4-吗啉基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]嗯嗪-3(4H)-酮(6q),4-异丙基-7-(2-(1-(4-甲基)哌嗪基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(6r),4-正丁基-7-(2-(1-(4-苯基)哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]嗯嗪-3(4H)-酮(6s),4-正丁基-7-(2-(1-(4-(2-氟-苯基))哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]嗯嗪-3(4H)-酮(6t),4-正丁基-7-(2-(1-(4-(4-氟-苯基))哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]嗯嗪-3(4H)-酮(6u),4-正丁基-7-(2-(1-(4-苄基)哌嗪基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]嗯嗪-3(4H)-酮(6v),4-正丁基-7-(2-(4-吗啉基)乙酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]嗯嗪-3(4H)-酮(6w),4-正丁基-7-(2-(1-(4-甲基)哌嗪基)-2H-苯并[b][1,4]嗯嗪-3(4H)-酮(6x),采用熔点测定和薄层色谱法鉴别化合物纯度,并运用核磁共振氢谱、碳谱以及质谱对化合物结构进行了表征。通过对合成的所有化合物进行抑制血小板聚集效果考察,与对照药品进行比较,测其药理活性。研究结果表明所有化合物对ADP诱导的血小板聚集均有良好的抑制作用,而且抑制效果与浓度呈正相关。其中化合物6f和6u在所有新合成化合物中表现了很强的抑制效果,其IC50值分别为8.93μmol-L-1和8.67μmol-L-1接近于对照药阿司匹林的抑制效果。采用摇瓶法测定所有化合物在正辛醇一水体系中的表观油水分配系数,其结果表明了化合物油水分配系数与抑制效果的相关性,初步断定油水分配系数是影响药物吸收的关键因素,同时为今后药物的合理设计提供了参考价值。此外,我们通过分子对接研究表明了化合物6f和6u与GPIIb/IIIa受体的相互作用,同时对化合物拮抗GPIIb/IIIa受体活性部位提出合理的结合模式。初步判断该苯并噁嗪酮衍生物发挥抑制效果的主要机制是与血小板GPIIb/IIIa受体非特异性结合而达到抑制血小板聚集的效果。利用建立结合模型和构效关系,可将最有效的血小板聚集抑制化合物6f和6u作为下一代血小板抑制药物的先导化合物。
【作者】王秀花；
【导师】左华；
【作者基本信息】西南大学，药物分析学，2014，硕士
【关键词】4-烷基-7-取代乙酰胺基苯并噁嗪酮；Smiles重排；抑制血小板聚集分子对接；表观油水分配系数；SAR；

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