癫痫相关突变钠通道的电生理特性及其对蛋白激酶调控反应性改变的研究

【摘要】伴有发热和惊厥的家族遗传性癫痫(GEFS+)是由编码神经元电压门控钠离子通道亚型(Navl.1)基因(SCN1A)的错意突变而引起。在先前的报道中,很多相关钠离子通道突变的通道电生理性质已经有了研究,尽管如此,大多数的突变分别引起了各种不同的性质改变以至于无法有一致的解释,还有一些突变则和野生型相比性质上没有很大差异。细胞内的蛋白激酶介导的信号通路是调控钠离子通道的重要途径,我们认为这些引起癫痫的通道突变对不同蛋白激酶调控的反应性很可能也存在改变。为了验证这个假说,我们在研究中使用细胞转染和全细胞膜片钳技术对与GEFS+相关的两个SCNIA错意突变I1656M和R1657C进行了深入的研究。在本项研究的第一部分中,我们研究了上述两个钠离子通道突变的各项电生理性质,包括电流电压曲线、电压依赖激活曲线、稳态失活曲线、慢失活起始时间曲线、慢失活曲线、快失活恢复曲线和慢失活恢复曲线。对于突变I1656M通道来说,仅半数激活电压和慢失活恢复曲线的一个时间常数有显著改变。对于突变R1657C通道来说,电流密度、半数激活电、快失活恢复和慢失活恢复曲线的时间常数均有显著改变。在本研究的第二部分中,cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA)的激动剂(forskolin)和蛋白激酶C(PKC)的激动剂(PDBu)被用来研究突变通道对细胞内蛋白激酶调控反应性的改变。对于突变I1656M来说,钠离子通道电流幅值对PKA激动剂的反应性有显著的降低,但对PKC激动剂的反应性没有改变。另外,激活曲线对PKA和PKC激动剂的反应性消失,而稳态失活曲线对PKA激动剂的反应性消失,但对PKC激动剂的反应性没有改变。慢失活曲线对PKA激动剂的反应性没有改变,但是对PKC激动剂的反应性消失。最后在快失活和慢失活恢复方面对PKA激动剂的反应性也有改变,但对PKC激动剂反应性没有改变。对于突变R1657C来说,钠离子通道电流幅值对PKA激动剂的反应性有显著的降低,但对PKC激动剂的反应性没有改变。激活曲线对PKA和PKC激动剂的反应性均无改变,而稳态激活曲线对PKA激动剂的反应性有显著改变,但对PKC激动剂反应性没有变化。慢失活曲线对PKA和PKC激动剂的反应性均无改变。最后在快失活恢复方面对PKA和PKC激动剂的反应性都没有改变,而慢失活恢复曲线对PKA激动剂的反应性有显著改变,但对PKC的激动剂反应性没有改变。这些发现提示了癫痫相关的SCNIA突变通道对PKA和PKC信号通路调控的反应性改变可能会破坏中枢神经系统神经元化学和电信号的微妙平衡,这为我们阐明离子通道突变相关遗传性癫痫的发生机制提供了一个新的视角,也可能为新的治疗干预提供重要线索。
【作者】刘帅；
【导师】郑平；
【作者基本信息】复旦大学，神经生物学，2011，博士
【关键词】癫痫；GEFS+；PKA；PKC；钠离子通道；Nav1.1；SCN1A；

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