应用活体流式细胞仪和活体成像技术对肝癌进展与转移的监测及疗效评估研究

【摘要】癌症是威胁人类健康的最大敌人之一,肝癌的发病率和死亡率更是在所有的癌症中名列前茅。虽然随着医疗技术的进步,肝癌的治疗得到了改善,但是转移和复发仍然是难以克服的巨大障碍。肿瘤转移包括原发部位肿瘤侵入血管形成循环肿瘤细胞,循环肿瘤细胞通过血液循环播散到其他组织和器官,循环肿瘤细胞在滞留和归巢到靶器官后进而生长形成转移灶三个主要过程。在这一过程中,循环肿瘤细胞是影响肿瘤转移最为关键的因素之一,其已经成为肿瘤恶性程度诊断和预后判定的重要依据。而活体流式细胞仪作为新兴的活体检测技术,可以实时动态的定量反映循环肿瘤细胞的变化情况,结合其他活体成像技术可以实现对整个肿瘤生长、转移过程的动态追踪。在我的研究中,我们构建了荧光蛋白转基因标记的高转移性肝癌肿瘤模型。同时我们还构建了结合先进的活体流式细胞仪、活体共聚焦显微镜、活体小动物光学成像系统、活体小动物超声成像系统等技术的多层次、多尺度、定性与定量相结合的肿瘤转移检测系统。通过动物模型与检测系统的结合,我们实现了对肝癌肿瘤生长、转移情况的全面追踪。进而,我们又比较了肝癌原位瘤转移模型与皮下瘤转移模型在肿瘤的生长、发展和转移情况上存在的差异。我们发现肿瘤微环境的差异会导致肿瘤转移特征的显著差异,并证明原位瘤模型作为贴近临床状态的动物模型,更适用于肿瘤转移的相关研究。之后,基于肝癌原位瘤转移模型,我们又分别对两种肿瘤治疗方法(肝肿瘤手术切除治疗和索拉非尼药物治疗)对肿瘤生长、发展和转移的影响进行了监测,评估治疗方法的疗效。在手术切除治疗中,我们发现原位瘤的切除可以通过切断循环肿瘤细胞供给,有效地减少循环肿瘤细胞的数量,进而减少肺部早期转移灶的数量,延缓进展期转移灶数量的增加,起到积极的效果。在索拉非尼药物治疗中,我们发现索拉非尼可以通过抑制肿瘤生长和新生血管生成,诱导肿瘤细胞凋亡和坏死,从而有效地减少循环肿瘤细胞和肺部转移的数量,起到积极的治疗效果。同时,综合之前的结果,我们发现循环肿瘤细胞的数量与原发部位肿瘤的体积呈相关性,肺转移灶的数量与循环肿瘤细胞的数量呈相关性,暗示循环肿瘤细胞数量作为独立临床指标来对肿瘤的转移和复发进行评估。另外我们发现上述的两种治疗单独作用都难以做到肿瘤的根治,暗示两者结合的辅助治疗或新辅助治疗可能会实现更好地治疗效果。我们的研究为后续的肿瘤学基础和临床前研究奠定了基础,为肿瘤的临床诊断和治疗提供了指导。
【作者】樊志超；
【导师】魏勋斌；周俭；
【作者基本信息】复旦大学，化学生物学，2013，博士
【关键词】活体流式细胞仪；肿瘤转移；循环肿瘤细胞；手术切除；索拉非尼；

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