癫痫患儿丙戊酸群体药动学及个体化给药应用研究

【摘要】癫痫是儿童神经系统常见的慢性发作性疾病,抗癫痫药物治疗是目前主要的治疗手段,而药物依从性是癫痫治疗过程临床关注的重要问题,如何判断依从性以及在依从性不佳时设计合理的补救给药方案,对于控制癫痫发作,提高疗效具有显著的临床意义。丙戊酸(VPA)是儿童临床最为常用的一线抗癫痫药物,本研究以VPA为研究药物,旨在①建立癫痫儿童VPA群体药动学模型,定量考察影响药动学的生理以及合并用药等因素；②以建立的VPA群体药动学模型为基础,对于给定的VPA血药浓度数据采用贝叶斯方法,评价患儿的依从性；③以建立的VPA群体药动学模型为基础,采用蒙特卡罗模拟评估依从性不佳对VPA药动学的影响以及制定相应的补救给药方案。本研究第一部分以来自国内三家医院收集的904例癫痫患儿VPA常规监测的1108个血药浓度数据作为建模数据,以非线性混合效应模型(NONMEM)法建立癫痫患儿VPA群体药动学模型,采用一级吸收和消除的一房室模型拟合丙戊酸的药动学过程,吸收速率常数(Ka)固定为1.9.h-1,个体间变异采用对数模型,采用个体间变异和残差变异有交互作用的一级速率条件算法计算,并定量考察体重(TBW)、年龄、性别等生理指标以及合并用药等对VPA清除率(CL/F)的影响。最终模型为：年龄>3岁：CL/F=0.256·(TBW/20.0)0236·1.50CBZ·exp(η1)年龄≤3岁：CL/F=0.218·(Age/2.0)0293·1.50CBZ·exp(η1)其中合并使用卡马西平,CBZ为1,反之为O。敏感性分析显示,改变Ka对模型参数的估算影响不大。Bootstrap法和Log-likelihoodprofiling法计算的药动学参数95%CI与NONMEM法差别不大；交叉验证法结果与完整数据集的结果相近。数值预测检验(NPC)和直观预测检验(VPC)检验提示模型的预测性较好。可为进一步基于模型的依从性研究打下基础。本研究第二部分以第一部分建立的VPA群体药动学模型为基础,设计回溯服药时间N=1,2,3时的2、4和8个依从性场景,以蒙特卡罗法产生各场景的模拟数据,统计稳态谷浓度数据。以1mg/L为VPA血药浓度区间,计算稳态谷浓度落在上述区间的概率作为条件概率,各场景的先验概率相同,以贝叶斯公式计算给定血药浓度的各场景后验概率,根据后验概率的大小做出依从性场景的判别,同时考察末次服药时间30min时间窗、距末次服药最近一次服药时间1h时间窗、个体间变异和残差变异对条件概率和后验概率的影响。结果显示,每日1次(qd)给药方案可判别回溯给药时间N=3时的8个场景,每12h1次(q12h)给药方案可判别回溯给药时间N=2时的4个场景。敏感性分析显示,末次服药时间30min时间窗及距末次服药最近一次服药的1h时间窗对条件概率和后验概率无显著影响；降低个体间变异和残差变异有利于提高场景的判别能力。本研究编写的贝叶斯判别的简易程序,临床可根据VPA血药浓度监测结果快捷的获得依从性场景的判别结果。本研究第三部分按照癫痫患儿VPA日剂量20～40mg/kg,以典型病例常用的VPA给药方案(120,240,500mgq12h;500,750mgqd)为基础,涵盖的体重范围为6-40b,设计多种延迟服药或漏服药场景。采用第一部分建立癫痫患儿VPA群体药动学模型为基础,以蒙特卡罗模拟产生上述场景下的VPA血药浓度时间数据。以治疗范围评估不同延迟服药或漏服药情况下对VPA药动学的影响,并以此设计相应的补救给药方案。此外,进一步考察患儿体重、Ka(0.95-2.85/h)、合并使用其他抗癫痫药(卡马西平)、服药时间(计划服药前后30min)、不同给药间隔(q12h:10-14h,14-10h;qd:22-26h,26-22h)对补救给药方案的影响。结果显示,随延迟服药时间的延长,VPA谷浓度低于治疗范围的风险呈升高趋势,呈剂量依赖性,剂量越大风险越高；同时q12h给药方案的风险低于qd方案；补救给药剂量呈日剂量和延迟时间依赖性,不同给药方案的补救剂量有所不同。敏感性分析显示,患者体重、Ka、合并卡马西平对补救给药方案无显著影响。同时,在计划给药时间前后30min给药以及不同的给药间隔对补救给药方案亦无显著影响。基于以上分析,制定了癫痫患儿VPA糖浆剂120～240mgq12h和缓释片500,750mgqd以及500mgql2h方案的延迟服药或漏服药的补救给药方案。
【作者】丁俊杰；
【导师】王艺；
【作者基本信息】复旦大学，儿科学，2013，博士
【关键词】癫痫；儿童；丙戊酸；群体药动学；非线性混合效应模型；个体化给药；依从性；贝叶斯决策；蒙特卡罗模拟；治疗范围；

【参考文献】
[1]王钰青.企业绿色分销物流评价研究[D].重庆交通大学,系统工程,2011,硕士.
[2]赵华山.科技进步对SZ煤矿安全效能影响研究[D].西安科技大学,工商管理,2013,硕士.
[3]徐新雨.基于UTAUT模型的移动图书馆用户采纳意愿实证研究[D].西北大学,图书馆学,2014,硕士.
[4]张莉莉.三级甲等医院急诊科护士工作沉浸体验的研究[D].山西医科大学,护理学（专业学位）,2013,硕士.
[5]刘晓东.虚拟计算环境下性能可预测编程模型及其支撑技术研究[D].上海大学,计算机应用技术,2014,博士.
[6]蔡雪娜.我国构建生态环境公益诉讼制度的探讨[D].内蒙古大学,公共管理,2014,硕士.
[7]王浩欣.哈尔滨银行农村金融服务创新研究[D].吉林大学,农业推广,2012,硕士.
[8]李翠艳,庄显义.重复学习控制及其在一类非线性系统中的应用[J].控制与决策,2005,08:921-925.
[9]赵博.乙酸盐型微生物燃料电池阳极优化及产电性能研究[D].桂林理工大学,2012.
[10]郝涛.纳米氧化铁及其复合的的制备与水处理性能研究[D].新疆大学,2014.
[11]陈婵.高频隔离型光伏并网逆变器的孤岛检测技术研究[D].华南理工大学,仪器仪表工程,2012,硕士.
[12]王越.面向服务的建筑用电设备物联网中间件的研究[D].山东建筑大学,检测技术与自动化装置,2013,硕士.
[13]李卓.具有扰动的一种供应链的优化决策[D].辽宁工程技术大学,应用数学,2012,硕士.
[14]姚梦茵.基于有机胺法的CO_2吸收—解吸工艺试验研究及捕获系统能耗分析[D].北京交通大学,2014.
[15]徐兆棣,张嗣瀛.一类不确定组合大系统的鲁棒分散控制[J].控制与决策,2000,03:345-347+357.
[16]代云海.神经肽FF在糖尿病角膜病变中的作用及分子机制研究[D].青岛大学,眼科学,2014,博士.
[17]孟祥文.基于超级画板的初中数学直观性教学研究[D].鲁东大学,学科教学（专业学位）,2014,硕士.
[18]张淑江.大白菜紫红色基因定位和候选基因分析[D].中国农业科学院,蔬菜学,2014,博士.
[19]万承凤.DSCT双能量技术在痛风性关节炎诊断中的初步应用[D].福建医科大学,影像医学与核医学,2014,硕士.
[20]韩虹.宋徽宗朝宰相群体研究[D].东北师范大学,中国古代史,2012,硕士.
[21]陈永对.1、重组蓖麻毒素A链蛋白的表达、纯化及生物学活性的测定 2、芋螺毒素M Ⅶ A基因的融合表达及其镇痛活性的测定[D].浙江大学,生物化学与分子生物学,2004,硕士.
[22]于娟.公共建筑中央空调节能控制方法研究与实现[D].北京建筑大学,建筑与土木工程,2013,硕士.
[23]吴林沛.神形兼备在声乐演唱中的重要性[D].湖南师范大学,音乐（专业学位）,2014,硕士.
[24]张会会.跨国供应链数量折扣和退货的组合契约研究[D].西南交通大学,管理科学与工程,2012,硕士.
[25]刘佳.温拌塑料复合改性沥青混合料性能及应用研究[D].广东工业大学,结构工程,2013,硕士.
[26]韦珮华.公安派北京时期（公元1598至1600年）研究[D].复旦大学,中国古代文学,2012,硕士.
[27]记者翟敏.中国宝安“屡教不改”惊动稽查总队贝特瑞分拆上市恐受阻[N].上海证券报,2012-03-13F12.
[28]张利.矿用救生舱舱体动态数值模拟分析及结构优化[D].西安科技大学,机械电子工程,2014,硕士.
[29]付新雅.生存的泥淖—论贾平凹长篇小说中知识分子的困境现象[D].西北大学,中国现当代文学,2014,硕士.
[30]李程程.企业经营风险内部控制研究[D].华中科技大学,会计,2013,硕士.
[31]成方明.山东省体育专业大学生学习风格的研究[D].山东体育学院,体育人文社会学,2012,硕士.
[32]刘杨.中职学生学业韧性及其与学业自我的关系研究[D].西南大学,应用心理学,2013,硕士.
[33]魏红佳.“New York City CDBG-DR Action Plan”项目本地化翻译的实践报告[D].哈尔滨工业大学,翻译（专业学位）,2014,硕士.
[34]赵振勃.我国交通犯罪罪过形态分析[D].甘肃政法学院,刑法学,2011,硕士.
[35]李彦鹏,马在田.坐标拉伸后的线性拉冬变换法波场分离[J].石油地球物理勘探,1998,05:611-615+624-706.
[36]凌敬,杜鑫,王松涛,王仲奇.平面扩压叶栅最佳弯叶片生成线与叶栅折转角的关系[J].航空动力学报,2015,04:875-882.
[37]杨凯东.大窑湾高填土加筋土挡土墙设计及地基加固中若干问题探讨[D].大连理工大学,岩土工程,2003,硕士.
[38]徐建华,翟丽华,朱德怀,李鹏翔.水平井中双侧向测井的偏心井眼校正[J].石油地球物理勘探,1994,04:520-525+534.
[39]常广财.养老机构的灵性照顾与社工介入[D].吉林大学,社会工作,2013,硕士.
[40]李玲.不同检测方法在儿童急性下呼吸道人博卡病毒感染诊断中的应用[D].苏州大学,儿科学（专业学位）,2014,硕士.
[41]董天阳,李文杰,范菁,夏佳佳,熊丽荣.业务流程驱动的森林仿真构件组装技术及应用研究[J].计算机科学,2012,09:126-132+154.
[42]李海川.型钢混凝土T形截面短肢剪力墙受力性能研究[D].西安科技大学,结构工程,2013,硕士.
[43]杨琦.A保险集团交叉销售研究[D].北京交通大学,2014.
[44]邓文韬.元代西夏遗民研究[D].宁夏大学,中国古代史,2014,硕士.
[45]杨东.尿素合成塔塔板改造[D].四川大学,化学工程,2003,硕士.
[46]赵广兵.青海大学生生命意义与大五人格、主观幸福感的关系研究[D].青海师范大学,发展与教育心理学,2012,硕士.
[47]余东海,王成勇,成晓玲,宋月贤.磁控溅射镀膜技术的发展[J].真空,2009,02:19-25.
[48]强德奎.WTO的国民待遇原则对税法的影响[D].中国政法大学,法律,2003,硕士.
[49]钮亚.人教版高中语文选修课《中国小说欣赏》教学探究[D].河北师范大学,学科教学,2014,硕士.
[50]郑磊磊.民国山东地权状况与乡村社会（1912-1937）[D].山东师范大学,中国近现代史,2013,硕士.