抑制Transgelin基因预防低氧性肺动脉高压的研究

【摘要】背景和目的低氧性肺动脉高压是呼吸系统的常见疾病,目前缺乏理想的治疗手段,患者预后普遍较差。低氧性肺血管收缩和肺血管重塑是低氧性肺动脉高压发病机制中的两个主要环节。肺血管收缩出现在缺氧早期,是一个急性可逆的过程；慢性缺氧则导致难以逆转的肺血管重塑的发生。肺血管重塑在低氧性肺动脉高压的发病机制中起了十分重要的作用,是目前研究的热点,其主要表现为肺动脉平滑肌细胞的异常增殖和迁移所致的肺小动脉壁中层增厚及远端无肌细动脉的肌化。体外研究显示,低氧通过上调Transgelin的表达,促进肺动脉平滑肌细胞的异常增殖和迁移,从而促进肺血管重塑的发生。Transgelin是一种肌动蛋白结合蛋白,也是钙调节蛋白家族成员之一。人类的Transgelin基因定位于11q23.2,基因全长5.4kb,由5个外显子和4个内含子组成,mRNA全长为1556bp,蛋白分子量为22kD。Transgelin在各物种间广泛表达,且序列在不同的种属间具有高度的保守性。在人体的许多组织中均可检测到Transgelin,其中以平滑肌组织中的含量最高。目前对于Transgelin的功能并不十分清楚,有研究表明其在前列腺癌、乳腺癌和结肠癌的发生中可能具有抑癌基因的作用,一些研究表明低氧处理后Transgelin的表达水平明显增高,且当采用siRNA的方法干扰Transgelin的表达后,低氧诱导肺动脉平滑肌细胞的迁移作用明显降低。这提示Transgelin在低氧下肺血管重塑的发生中可能起了重要的作用。基于以上分析,我们推测局部抑制Transgelin基因的表达能有效的抑制肺血管重塑,具有治疗低氧性肺动脉高压的潜力。本研究以慢病毒为载体,局部抑制Transgelin基因,观察其抑制肺血管重塑及缓解肺动脉高压的作用,以期为低氧性肺动脉高压的临床治疗提供理论基础和实验依据。方法构建TransgelinshRNA慢病毒载体,将TransgelinshRNA慢病毒与对照组慢病毒以气道内滴注的方式感染SD大鼠,同时设立常氧对照组。1周后将大鼠分别常氧(21%O2)及低氧(10%O2)环境下饲养,3周后采用右室导管法检测各组大鼠右心室收缩压(RVSP)、采用天平称重法检测右心室肥厚指数(RVHI)以及采用HE染色及免疫组化的方法观察肺血管重塑指标——肺细小动脉管壁面积／管总面积(WA%)、肺细小动脉管壁厚度(WT%)、肺无肌型小动脉的肌化程度。结果(1)低氧+对照慢病毒转染组大鼠的RVSP、RVHI、肺血管重塑指标WT%、WA%和肺无肌型动脉的肌化程度均明显高于常氧对照组(P<0.05)。(2)低氧+TransgelinshRNA慢病毒转染组大鼠的RVSP、RVHI、肺血管重塑指标WT%、WA%和肺无肌型动脉的肌化程度均明显低于低氧+对照慢病毒转染组(P<0.05)结论本研究结果表明：以慢病毒为载体,通过气道内滴注的方式将TransgelinshRNA导入大鼠肺组织,可以在肺组织局部下调Transgelin基因的表达,且在低氧诱导肺动脉高压之前转染TransgelinshRNA,可以防止肺动脉压力的升高、右心室的肥厚以及肺血管的重塑,这提示了Transgelin可能是低氧性肺动脉高压基因治疗的一个潜在靶标。
【作者】石榴红；
【导师】周畔；
【作者基本信息】浙江大学，内科学，2014，硕士
【关键词】Transgelin；低氧性肺动脉高压；血管重塑；基因治疗；

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