JMJD5相互作用蛋白的鉴定和N端功能的研究

【摘要】JMJD5(又称KDM8)是JmjC结构域蛋白家族的一员。最新研究表明它可能在细胞周期调节、胚胎发育、破骨细胞分化以及生物钟节律调节中都有重要作用。JMJD5被报道具有去甲基酶及羟基化酶的功能,但目前关于其作用底物及调控机制的研究还十分有限。同时,JMJD5的JmjC结构域位于C末端(270-416),仅占全长的1/3,而其N端(占全长的2/3)大片区域的结构和功能仍然未知。为深入研究JMJD5的生物学功能,我们首先运用免疫共沉淀(Co-IP)联合质谱的检测方法成功鉴定了38个与JMJD5有相互作用的蛋白,功能涉及细胞信号转导、RNA加工、DNA复制、细胞周期调控、转录调控、凋亡等多个方面,说明JMJD5可能参与了更广泛的细胞内分子事件。在这些相互作用蛋白中,我们还发现了核转运相关分子Importinβ和transportin-1。进一步研究表明JMJD5的N端含有经典的核定位信号(NLS)(152-170),可被Importinα/β核转运系统识别,其N端的134-152区域又能与核转运蛋白transportin-1相互作用,两者共同介导了JMJD5在细胞内的核定位过程。而JMJD5的核定位功能更被发现是其能促进CyclinAl表达的必要条件。此外,我们还发现JMJD5的N端含有一个出核信号(NES)(34-38),受转运蛋白CRM-1的调节介导其出核。在对JMJD5相互作用蛋白的研究中,我们还发现JMJD5可与抑癌蛋白p53发生直接的相互作用。深入研究表明JMJD5的N端可与p53的DNA结合结构域(DBD结构域)相互作用,抑制p53的转录活性,进而抑制p53靶基因DKN1A等的转录激活。在DNA损伤时,JMJD5与p53的相互作用减弱,与染色质的结合也明显减弱,提示JMJD5在DNA损伤反应中可能扮演重要角色。本研究对JMJD5的相互作用蛋白及其N端功能进行了深入解析,将为我们全面理解JMJD5在细胞内的功能及调控机制提供重要线索和依据。
【作者】黄晓斌；
【导师】沈静；
【作者基本信息】浙江大学，病理学与病理生理学，2013，硕士
【关键词】JMJD5；核定位；p53；DNA损伤；

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