基于1，6-二氮杂萘并咪唑酮结构的c-Met抑制剂和新型CXCR4抑剂的设计合成及生物活性研究

【摘要】c-Met酪氨酸激酶是肝细胞生长因子（HGF）的细胞表面受体。MET蛋白正常的表达是创伤修复和胚胎发育所必需的，但是当其活性失调时，将会引起肿瘤的发生、转移以及肿瘤的耐药性。因此，c-Met抑制剂是目前抗肿瘤药物研发的热点。基于1,6-二氮杂萘母核衍生的化合物具有良好的抗病毒、抗菌以及抗肿瘤活性。我们课题组从该类药骨架出发，发现了1,6-二氮杂萘并咪唑酮母核的新结构类型c-Met激酶抑制剂，对BaF3/TPR-Met细胞中TPR-Met磷酸化有明显的抑制作用，并显著抑制Met依赖性BaF3-TPR-Met细胞的增殖。这也确证了1,6-二氮杂萘并咪唑酮能够靶向c-Met介导的信号通路。为了进一步提高活性，我们从1,6-二氮杂萘并咪唑酮活性化合物LXM-22出发，基于c-Met激酶抑制剂的作用机理，通过在母核N-3/C-5或N-1/C-8位置引入不同的取代基，设计了TypeI和TypeII两类抑制剂。我们建立了有效的合成方法，获得了3,5-或1,8-二取代-二氮杂萘并咪唑酮衍生物35个，其中TypeII型抑制剂表现出更有效的酶抑制活性，2-3f对MKN45胃癌细胞（MET基因扩增导致Met持续活化细胞株，为Met依赖性细胞株）增值有显著抑制效果。TypeII型抑制剂中，活性最好的是3,5-二取代化合物2-3bIC50=2.0μM，TypeI型抑制剂中，1,8-二取代模式的c-Met抑制活性好，如2-2bIC50=3.9μM。初步的构效关系表明，1,6-二氮杂萘并咪唑酮母核可以与铰链区有效结合。CXCR4是一个七次跨膜的高度保守的G蛋白耦联受体，它只有一个天然配体，即CXCL12。研究表明两者结合形成的CXCR4/CXCL12轴主要有介导免疫炎症、调控造血干细胞迁移及归巢、HIV进入宿主细胞的必需受体、恶性肿瘤胞浸润转移等生物学功能，可作为抑制HIV病毒进入以及肿瘤转移药物的潜在靶标。我们以曾进入临床实验的AMD070为先导化合物，根据它与CXCR4的蛋白作用模式，设计合成了基于喹唑啉母核的抑制剂。通过钙流实验（SDF-1inducedCa2+-signals)的生物活性评估，我们得到对CXCR4受体拮抗活性为IC50=650nM的小分子抑制剂LCX-183。这为发展一种新型CXCR4小分子抑制剂提供了新的设计模板。
【作者】安孝德；
【导师】姚英明；龙亚秋；
【作者基本信息】苏州大学，有机化学，2014，硕士
【关键词】c-Met激酶抑制剂；1，6-二氮杂萘并咪唑酮；CXCR4抑制剂；AMD070喹唑啉；

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