中草药单体木蝴蝶苷B介导的抗恶性淋巴瘤的新策略和机制探讨

【摘要】近三十年淋巴瘤发病率在全球持续上升，恶性淋巴瘤已成为严重威胁人类生命和健康的恶性肿瘤之一。尽管近30年来以化疗为主导的淋巴瘤治疗已经取得了一定的进展，但从整体来看，现有化疗药物的淋巴瘤长期疗效欠佳，并常诱发严重并发症、产生药物抵抗和复发等问题。缺乏高效低毒的抗淋巴瘤药物，已成为制约淋巴瘤治疗的瓶颈。因此，当务之急是采用新的策略，研发出新型高效低毒抗淋巴瘤药物。中医药治疗肿瘤的历史源远流长，对某些肿瘤具有一定的疗效，但现有临床中医中药的抗癌疗效亟需进一步提高。近年来，我们采用现代科学技术，从祖国医药宝库中发掘新型抗癌药物，应用肿瘤模型，试验了120种中草药的抗肿瘤活性，在国内外首先发现中草药单体木蝴蝶苷B（OroxinB）在体内外都具有很好的抗淋巴瘤效应，且毒性极低。较低剂量木蝴蝶苷B能够有效地抑制淋巴瘤细胞生长，非常显著地降低淋巴瘤细胞的致瘤性，但对细胞周期和凋亡均无明显影响。显而易见，木蝴蝶苷B的抗肿瘤作用机制不同于常用化疗药物的抗癌机制。据此，我们设想木蝴蝶苷B的抗淋巴瘤作用，有可能通过一种新的机制，并对其进行了一系列的探索。细胞学研究揭示较低剂量木蝴蝶苷B能够使胞体明显增大，细胞膜出现伪足，胞浆变得丰富，胞浆中的空泡增多，诱导淋巴瘤细胞产生灾难性空泡（catastrophicvacuolization），进而导致细胞胀亡（oncosis），其机制显然不同于传统化疗药物诱导肿瘤细胞凋亡。此外，分子机制研究揭示，首先，木蝴蝶苷B选择性地上调丝裂原活化蛋白激酶MKK3表达和使其磷酸化，随之，活化MKK3特异性地激活下游应激-反应（stress-response）体系中的关键蛋白激酶P38及其信号通路；接着，活化P38选择性地促进内质网应激的重要抑瘤基因-DNA损伤诱导转录因子3（DNA-damage-inducibletranscript3，DDIT3)的基因表达。DDIT3又称为生长停滞和DNA损伤诱导蛋白（GrowthArrestAndDNADamage-InducibleProteinGADD153）,又叫CEBP同源蛋白-10(CCAAT/Enhancer-BindingProteinHomologousProtein-10，CHOP-10)。DDIT3是内质网应激的分子标志物。转录因子DDIT3调控多种下游基因的表达，包括内质网应激、免疫反应，细胞生长抑制，细胞胀亡和凋亡，从而发挥抗肿瘤效应。此外，木蝴蝶苷B还能促进抑瘤基因p53的表达，起抑制淋巴瘤的效应。综上所述，本研究揭示木蝴蝶苷B能选择性激活淋巴瘤应激反应体系MKK3-P38-DDIT3通路和促进抑瘤基因p53的表达，来诱导淋巴瘤细胞灾难性空泡和胀亡。研究成果在国内外尚未见报道，具有原创性、创新性和中国特色，为新一代抗淋巴瘤药物提供新的研究策略和候选药物。
【作者】傅士龙；
【导师】周泉生；
【作者基本信息】苏州大学，生物化学与分子生物学，2014，硕士
【关键词】淋巴瘤；空泡；胀亡；应激；凋亡；木蝴蝶苷B；

【参考文献】
[1]宋越,程浩忠,张健,王琦,孙全才,李诗旸.基于电压控制分区的发电机无功备用优化方法[J].电力系统自动化,2015,04:33-39+51.
[2]王小康.Ad Hoc安全路由协议的研究及嵌入式实现[D].中国科学院研究生院(长春光学精密机械与物理研究所),光学工程,2013,硕士.
[3]王慧婷.海上侵权行为法主体研究[D].大连海事大学,国际法学,2004,硕士.
[4]李群.肠出血性大肠杆菌O157LPS单克隆抗体的研制及其单克隆抗体免疫磁珠的制备[D].扬州大学,预防兽医学,2011,硕士.
[5]张元元.新农合在四川推行中存在的问题与对策研究[D].西南交通大学,公共管理（专业学位）,2013,硕士.
[6]刘益青.高职“双元制”人才培养模式下现代职业人培养路径探究[D].华东理工大学,公共管理（专业学位）,2014,硕士.
[7]段洁.卵巢癌脱落细胞端粒酶活性检测在预测早期复发的价值研究[D].遵义医学院,妇产科学,2012,硕士.
[8]杨红梅.我国住房消费信贷市场分析及应对策略[D].吉林大学,工商管理,2004,硕士.
[9]张彩虹.GLHSS法讨论广义鞍点问题的收敛性[D].扬州大学,计算数学,2011,硕士.
[10]丁新新.基于互联网的旅游信息传播对旅游目的地演化的影响[D].山东大学,企业管理,2013,硕士.
[11]牛彦波.无限长圆柱体广义磁热弹扩散问题的动态响应[D].兰州理工大学,工程力学,2014,硕士.
[12]宣诚.后金融危机时代美国货币政策对中国股市溢出效应实证研究[D].复旦大学,管理科学与工程,2012,硕士.
[13]陈瑜.DT公司绩效考核体系研究与设计[D].四川大学,工商管理,2003,硕士.
[14]何博武.大学生网络游戏行为及行为冲动性研究[D].吉林大学,社会医学与卫生事业管理,2013,硕士.
[15]宋宝荣.肿瘤标记物在结直肠癌预后和疗效预测中的研究[D].复旦大学,肿瘤学,2012,硕士.
[16]郑明月.混合遗传算法在矩形件带排样问题中的应用[D].合肥工业大学,信息管理与信息系统,2013,硕士.
[17]石大鹏.行业垄断、薪酬管制与高管货币性薪酬[D].浙江工商大学,会计学,2014,硕士.
[18]王浩东.纳米MgO吸附火灾中有害气体及碳烟颗粒的模拟研究与分析[D].江苏科技大学,轮机工程,2014,硕士.
[19]冯丹.新疆巴里坤石人子沟遗址岩画的分期研究[D].西北大学,考古学及博物馆学,2014,硕士.
[20]吴作伟,方立桥,申辰威.白车身轻量化的一种混合优化策略[J].北京交通大学学报,2014,01:136-140.
[21]俞尚清.加压活性污泥法处理农药废水的研究[D].浙江工业大学,环境工程,2004,硕士.
[22]朱一飞.基于ZigBee技术的智能家居环境数据采集系统的设计与实现[D].长安大学,信号与信息处理,2014,硕士.
[23]赵艳辉.碳载Pt-Co合金催化剂的制备及其成分、结构对电催化性能的影响[D].北京化工大学,材料科学与工程,2013,硕士.
[24]徐珊珊.脱落酸敏感性影响拟南芥种群密度调节的机制研究[D].浙江大学,生态学,2014,博士.
[25]李平.香椿芽加工及水培技术研究[D].中南林业科技大学,经济林,2013,硕士.
[26]李新亮.面向信息探测的多智能体组网技术研究[D].江苏科技大学,控制理论与控制工程,2014,硕士.
[27]陈琳.中国城镇残疾人社会保障水平与效应分析[D].辽宁大学,社会保障,2012,硕士.
[28]李莉萍.论逃避缴纳税款罪的犯罪构成[D].上海交通大学,法律,2013,硕士.
[29]年月.我国城投债的信用风险和可行规模研究[D].上海交通大学,工商管理,2013,硕士.
[30]柯道平.银杏叶提取物对豚鼠肠系膜下神经节细胞生物电及远端结肠平滑肌细胞舒缩的影响[D].安徽医科大学,生理学,2003,硕士.
[31]唐国兰.基于PLC的高速全自动包装机控制系统的应用研究[D].广东工业大学,机械电子工程,2004,硕士.
[32]吴小平,徐海浪,万新,汪彤彤.单极—单极电位误差对视电阻率的影响[J].石油地球物理勘探,2003,04:439-443+462-10.
[33]袁玲玲.菜用大豆转录因子基因GmMYB103的表达及功能初步分析[D].南京农业大学,园艺,2012,硕士.
[34]杨柳.基于GIS的房产测绘信息管理系统的数据组织与管理[D].中国地质大学,2005.
[35]王永珊.钱学森:要培养科技人员的创新精神[J].决策探索(上半月).2007(03)
[36]李大卫.基于同步滞后的凸轮磨削算法研究[D].吉林大学,控制工程,2014,硕士.
[37]许静.玉米赤霉烯酮脱毒剂的筛选及其脱毒机制初步研究[D].华中农业大学,动物营养与饲料科学,2014,硕士.
[38]张佳红.港口物流推动地区经济增长作用分析[D].河北师范大学,世界经济,2013,硕士.
[39]胡振华.实时癫痫电位检测与闭环式深部脑刺激系统的设计[D].浙江大学,生物医学工程,2014,硕士.
[40]任艳兵.磐吉奥公司座椅驱动杆项目采购管理改善研究[D].湖南大学,工商管理,2011,硕士.
[41]叶燕兵.转型企业知识转移技术参考模型研究[D].华侨大学,企业管理,2014,硕士.
[42]韩添翼.一次力竭性离心运动及恢复期间大鼠骨骼肌超微结构及机械生长因子（MGF）的变化[D].扬州大学,运动人体科学,2012,硕士.
[43]朱昊.嵌入式数字ADCP信号处理系统的研究[D].天津大学,光学工程,2004,硕士.
[44]田胜利.轨道交通综合监控系统车站级功能、设备配置思考[J].现代城市轨道交通.2005(05)
[45]刘扬.大都市中心城区科技型产业发展战略研究[D].天津大学,公共管理,2013,硕士.
[46]蒋路飞.横机控制系统的电源设计[D].杭州电子科技大学,集成电路工程,2012,硕士.
[47]梁雯,梁厚蕴.基于智能和数据仓库DSS的综合DSS[J].微机发展,2003,11:72-74.
[48]马孝达.江西北部大塘——威宁期地层中元素原生分布及其成矿意义[J].江西地质科技.1994(04)
[49]徐光明.第三方咨询和监理的价值[J].机械工业信息与网络.2005(04)
[50]程芸.氮化硅透明光学薄膜的制备与特性分析[D].武汉理工大学,材料学,2012,硕士.