次血红素短肽化合物体外稳定性研究

【摘要】多肽类药物在当今医药市场占有非常重要的地位，在治疗如糖尿病，肿瘤，癌症，疫苗，精神性疾病等方面发挥重大作用。多肽类药物具有活性高，良好的特异性及靶向性，代谢产物主要为氨基酸、毒副作用小、不易造成积累性中毒，与传统药物相比，成本更低，渗透性更强。但其自身固有的缺点也限制其发展，稳定性差，容易被各种酶解，降解速度快，体内半衰期短，口服利用度低，需频繁注射给药，加重了患者身心、经济的负担。在过去的几十年里，研究人员已经运用大量策略来增加多肽对肽酶的抵抗性，如化学修饰、定点突变、延长肽链、引入非天然氨基酸、自组装修饰、通过二硫键环化等。通过对多肽进行修饰或改造，来提高多肽类药物的稳定性，是当前研究的热门课题。血红素是由原卟啉和铁离子所形成的配合物，参与多种生理生化反应，具有重要的生理功能。本实验室根据设计合成了一个以血红素为辅基的过氧化物酶：次血红素六肽（Deuterohemin-AlaHisThrValGluLys，DhHP-6），具有很高的过氧化物酶活性，比活力可达到天然微过氧化物酶MP-11的93％。实验结果表明，DhHP-6具有延长线虫寿命，有效清除体内自由基，抗氧化抗衰老，抗心肌氧化损伤等作用，但关于稳定性方面的研究较少。本实验根据文献报道和实验室前期工作，通过固相肽合成手段将次血红素基团与四条稳定性较差，容易降解的多肽偶联，经过HPLC分析，MS检测，分离纯化，可以得到纯度高达98%以上，物理化学性质稳定的次血红素短肽化合物。结合HPLC，MS分析检测，对形成的次血红素短肽化合物在体外血浆，模拟胃液，模拟肠液中的稳定性进行研究。实验结果表明，在体外血浆中，线性肽在1~5min内迅速降解殆尽，次血红素短肽化合物在与血浆共孵育24h后只降解40%左右，稳定性大大提高，半衰期明显延长；在多肽类药物非常容易降解的胃肠道模拟液中，次血红素短肽化合物也有着非常良好的表现，在体外模拟胃液实验中，次血红素短肽的半衰期可以达到5min以上；在模拟肠液实验中，次血红素短肽的半衰期更是可以达到2h以上，说明次血红素基团可以有效的提高多肽的稳定性，延长半衰期，对肽序列具有一定的保护作用。本实验有助于研究含有卟啉环的金属卟啉多肽与蛋白的设计与应用，为提高多肽类药物的稳定性提供了一条新思路，具有潜在的临床意义。
【作者】胡冰；
【导师】王丽萍；关树文；
【作者基本信息】吉林大学，微生物学与生化药学，2014，硕士
【关键词】多肽类药物；体外稳定性；次血红素；

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