大剂量甲氨蝶呤在骨肉瘤患者中的群体药动学研究

【摘要】背景与目的：自1972年Jafe开始在临床应用大剂量甲氨喋呤(MTX)化疗方案治疗骨肉瘤以来，已历经数十载，期间对其进行的大量临床研究，使其合理应用日益完善，但因在个体患者中的剂量不同，且用药患者个体存在较大差异，其不良反应仍较严重，偶可致命。当代医学对肿瘤治疗提出了个体化治疗的要求，如何使接受该疗法的骨肉瘤患者从治疗中获益最大、毒性最轻，这需要较以往更新颖、更广泛、更深入的研究方法来加以实现。本文对大剂量甲氨蝶呤的骨肉瘤患者进行了群体药代动力学研究，求得这一群体药动力学参数，并评估患者年龄、性别、体重、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血清肌酐(SCR)等对药动学参数的影响，根据所得模型结合贝叶斯法可对个体患者进行药物浓度预测，为临床个体化治疗提供理论依据。方法：收集2009年1月至2013年12月于吉林大学中日联谊医院血液肿瘤科接受大剂量甲氨蝶呤化疗的58例骨肉瘤患者的相关临床资料，其中女性26例，男性32例。整理患者的甲氨蝶呤血药浓度及固定效应协变量数据(年龄、性别、体重、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清肌酐)，应用非线性混合效应模型法（NONMEM法）软件——kinetica（version4.4）建立群体药动学模型及计算PPK参数、评估以上各协变量对群体药代动力学模型及参数的影响。结果：大剂量甲氨蝶呤的药代动力学符合二室一级消除模型，大剂量甲氨蝶呤24小时后的代谢过程符合一室一级消除模型，将不同时间血药浓度经kinetia计算，24小时后的表观容积V0.0597986L，消除速率常数为0.132738。血清肌酐化验值对消除速率常数有相关性，协变量方程为：Kel=0.198236-CREA*0.000665374。结论：1.本研究应用NONMEM法（Kinetica软件）对大剂量MTX在骨肉瘤患者中的群体药动学进行研究，所得的PPK参数表征了该群体的特性。2.血清肌酐化验值对消除速率常数（Kel）有相关性，在临床工作中应对肾功能不全患者予以重视，避免或减少毒性反应发生率。3.Kinectica软件可根据患者的相关临床资料，对MTX血药浓度进行预测，为临床制定个体化治疗方案，减少药物毒性服务。
【作者】杨光；
【导师】孙延霞；
【作者基本信息】吉林大学，临床医学（专业学位），2014，硕士
【关键词】骨肉瘤；甲氨蝶呤；群体药动学；NONMEM；

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