多发性硬化和视神经脊髓炎的B细胞功能研究

【摘要】多发性硬化(MultipleSclerosis,MS)和视神经脊髓炎(NeuromyelitisOptica,NMO)是代表性的中枢神经系统脱髓鞘病,是经典的器官特异性的自身免疫病。近数十年来,公认MS是由髓鞘碱性蛋白致敏的T细胞介导的中枢神经系统脱髓鞘病,CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)治疗MS的成功经验提示：B细胞在MS的发病中起重要作用。NMO曾被认为是MS的一种亚型,目前有不少学者仍将NMO称为“视神经脊髓型多发性硬化(Optic-spinalMultipleSclerosis,OSMS)”.但两病在临床表现及治疗策略上有很多不同点。因此,我们有必要从免疫基础上对MS和NMO有更好的认识与区别。本研究从B细胞入手,对42例复发缓解型多发性硬化(RelapsingRemittingMultipleSclerosis,RRMS)、51例NMO和37例正常对照者外周血记忆B细胞(CD19+CD27+),CD19+BAFF-R+B细胞,具有向中枢炎症部位移行倾向的B细胞(CD19+CXCR5+,CD19+VLA-4+),调节性B细胞(CD19+CD5+CDldhi,CD19+CD24hiCD38hi),调节性T细胞(CD4+CD25hi)和致炎性Th17细胞(CD4+IL-17A+)的百分率以及B细胞分泌IL-10和IFN-y的功能进行检测,并作激素治疗前后之动态随访。同时以酶联免疫吸附法(EnzymeLinkedImmunosorbentAssay,ELISA)对患者脑脊液BAFF(B-cell-activatingFactorofTNFFamily,BAFF),B细胞趋化因子CXCL13以及血清IFN-γ、TNF-α、IL-10和IL-4的水平进行测定。结果发现：NMO患者外周血存在显著的B细胞异常,表现为：CD19+BAFF-R+及CD19+CXCR5+B细胞百分率显著高于正常对照；调节性B细胞数量的显著缺陷；B细胞的IL-10分泌减少而IFN-y分泌增加；脑脊液BAFF及CXCL13均显著升高。比较NMO-IgG阳性与阴性的NMO患者之B细胞功能发现：NMO-lgG阳性者其B细胞分泌更少的IL-10,外周血CD19+CD24hiCD38hi调节性B细胞的百分率亦更低。反之,RRMS患者的B细胞异常较不明显,仅表现为外周血CD19+BAFF-R+B细胞增多及脑脊液CXCL13水平升高,但均未超过NMO,反而以T细胞异常,特别是Th17细胞和血清Thl细胞因子IFN-γ的升高尤为特征。经两周的大剂量甲泼尼龙冲击治疗,外周血记忆B细胞,CD19+BAFF-R+及CD19+CXCR5+B细胞百分率上升,部分患者的调节性CD19+CD5+CD1dhi细胞有所下降,B细胞的IL-10分泌水平没有变化,IFN-γ分泌水平降低；激素冲击后,Th17细胞显著下降,CD4+CD25hi调节性T细胞显著上升。上述研究结果证明：NMO以B细胞免疫紊乱为主,MS以T细胞免疫紊乱,尤其是Th17细胞的异常升高为突出特点,可以认为NMO与MS是发病机制完全不同的两种疾病。NMO-IgG阳性的NMO患者其B细胞的负向免疫调节作用较抗体阴性的NMO患者更弱。两周的大剂量激素冲击治疗,使B细胞发生不利的表型转换,即具有致病性的记忆B细胞增加,而调节性B细胞不升反降；反之,激素能明显改善T细胞免疫紊乱,是治疗MS急性发作的很好选择。激素治疗NMO的机制可能是基于对其他免疫炎性细胞及致病性抗体和细胞因子分泌的抑制。对一例接受利妥昔单抗治疗的NMO患者外周血淋巴细胞亚群的动态观察提示：利妥昔单抗治疗,早期不仅能删除致病性B细胞还能同时改善T细胞免疫紊乱,使调节性T细胞进行性升高,Th17细胞进行性降低,后期能使重新出现的B细胞的构成发生有益的变化,从而使患者的临床症状和影像学表现明显改善,很可能是治疗NMO的有效途径。但其疗效有一定的期限,其长短与B细胞分布改善的维持时间有关。
【作者】全超；
【导师】洪震；
【作者基本信息】复旦大学，神经病学，2011，博士
【关键词】多发性硬化；视神经脊髓炎；B细胞；利妥昔单抗；

【参考文献】
[1]杜玉茱.基于数据挖掘的刺络放血疗法治疗痤疮规律与特点的研究[D].河北医科大学,针灸推拿学,2014,硕士.
[2]霍满臣,唐立新.基于到达时间两台并行机上在线批调度[J].控制与决策,2009,12:1826-1830+1835.
[3]梁倩倩.吴均及其诗文研究[D].青海师范大学,中国古代文学,2012,硕士.
[4]赵玉玺.去泛素化酶TNFAIP3在布鲁氏菌胞内生存中功能的初步研究[D].吉林大学,预防兽医学,2014,硕士.
[5]孟令缔.金融性公司监督管理信息系统通用功能的设计与实现[D].北京工业大学,软件工程（专业学位）,2013,硕士.
[6]刘建辉,孙建云,戴廷波,姜东,荆奇,曹卫星.不同小麦进化材料生育后期光合特性和产量[J].植物生态学报,2007,01:138-144.
[7]张晓刚.一个基于组件技术的分布式知识发现系统设计[J].湖北成人教育学院学报,2003,05:50-51.
[8]黄家昌.服役石油化工设备的诊断技术及其应用[J].石油化工设备.1988(05)
[9]柯荔.基于改进LHD和SVR参数优化方法的产品结构优化设计[D].华中科技大学,工业工程,2013,硕士.
[10]张锦凤.电子秤与计算机联机运行的故障判断及对策[J].冶金自动化,1993,05:29-32+59.
[11]张劲盛.中蒙两国马头琴音乐文化交流史与现状调查分析[J].音乐传播,2014,03:103-111.
[12]王卓.概念整合理论下对中国相声中幽默的认知究[D].沈阳师范大学,外国语言学及应用语言学,2013,硕士.
[13]李珊珊.高速DSP的电视图像跟踪系统的设计与实现[D].西安电子科技大学,通信与信息系统,2012,硕士.
[14]李宏峰.汉代丧仪音乐中礼、俗关系的演变与发展[D].中国艺术研究院,音乐学,2004,硕士.
[15]毛雪梅.保险免责条款说明义务的实证研究[D].厦门大学,法律,2014,硕士.
[16]徐攀.单相PFC多重化的研究[D].北京交通大学,电气工程（专业学位）,2013,硕士.
[17]章叶萌.小说《接骨师之女》中的二元对立分析[D].安徽大学,英语语言文学,2014,硕士.
[18]张利琴.等级保护中应急恢复机制研究[D].宁夏大学,计算机软件与理论,2014,硕士.
[19]蒙钰成.新时期人民调解制度的思考[D].兰州大学,诉讼法学,2012,硕士.
[20]徐丽.应用于宽电压范围Efuse电路设计[D].复旦大学,电子与通信工程,2012,硕士.
[21]蔡希玲,赵波,贺振华,黄德济.短频时间变换与地震信号分析[J].石油地球物理勘探,2001,04:414-421+516.
[22]张玉明.企业在线节能监测系统的设计与实现[D].山东大学,软件工程（专业学位）,2012,硕士.
[23]高俊开.S波段T/R组件的研究与设计[D].北京理工大学,电子与通信工程,2014,硕士.
[24]蔡冬松,祁珺.知识经济环境下的企业竞争情报管理[J].情报科学,2002,11:1126-1131.
[25]刘大同.机车信号掉码问题的研究[J].铁道通信信号.2002(06)
[26]齐庆锋.唐山高新区：科技创新引领产业转型升级[N].中国高新技术产业导报,2013-11-18B02.
[27]王敏.纪检监察系统派驻机构改革研究[D].山东大学,公共管理（专业学位）,2013,硕士.
[28]姜小朋.现行国际货币体系改革与中国的对策[D].吉林大学,世界经济,2014,硕士.
[29]刘哲宇.内部控制理论在酒店业中的引入和实施研究[D].东北财经大学,旅游管理,2003,硕士.
[30]李超然,黄洋,林璋.磷酸钛@氧化石墨烯纳米复合材料的合成及对水中Eu离子的高效回收[A].中国化学会应用化学学科委员会水处理化学理事会.第12届全国水处理化学大会暨学术研讨会摘要集[C].中国化学会应用化学学科委员会水处理化学理事会:,2014:1.
[31]李青.网络社会中高校师生关系的异化与重构[D].西南大学,教育学原理,2014,硕士.
[32]王文礼.滇西北“三江并流”区高山树线的分布格局及其形成机制[D].云南大学,生态学,2014,博士.
[33]冯敏.大花剪秋萝组织培养技术研究[D].吉林农业大学,园林植物与观赏园艺,2014,硕士.
[34]张伟慧.基于超支化聚合物的AEMFC电解质的制备及性能[D].大连理工大学,高分子材料,2013,硕士.
[35]何捷.我国互联网企业文化的探析与对策[D].华中师范大学,工商管理（专业学位）,2013,硕士.
[36]刘鹿.析阿斯托尔·皮亚佐拉的手风琴四重奏《芭蕾探戈》[D].中央音乐学院,手风琴演奏,2012,硕士.
[37]杜卓明,耿国华,贺毅岳.一种基于压缩感知的二维几何信号压缩方法[J].自动化学报,2012,11:1841-1846.
[38]加依娜·木拉提,何丽.《“信、达、雅”重构视界下的中西译理融合》评介[J].民族翻译,2014,03:92-96.
[39]钱仁伟.股东代表诉讼当事人制度研究[D].扬州大学,民商法学,2011,硕士.
[40]梁艳梅.喷墨印刷设备生产工艺过程研究[D].北京印刷学院,机械电子工程,2013,硕士.
[41]常化仿.表面增强拉曼光谱结合胶体金免疫层析技术（SERS-ICA）的研究和应用[D].苏州大学,分析化学,2013,硕士.
[42]刘英军.荧光光谱法研究成膜条件影响聚合物薄膜玻璃化转变温度的机理[D].浙江理工大学,高分子化学与物理,2014,硕士.
[43]王慧平.机顶盒内存系统设计[D].山东大学,集成电路工程（专业学位）,2013,硕士.
[44]陈刚.X公司客户忠诚度调查与对策研究[D].西南交通大学,工商管理（专业学位）,2014,硕士.
[45]宋功蓓.《世界历史百科全书》（第三纪元之社会与文化）翻译项目报告[D].安徽大学,翻译,2013,硕士.
[46]芦满涛.流量测量不准确的原因分析[J].冶金自动化,2008,06:45-47.
[47]王鲁宁.磷酸水溶液中L-精氨酸分子构象变化研究与新晶体制备[D].山东大学,材料学,2013,硕士.
[48]刘惠芬.斜纹夜蛾核型多角体病毒Ⅱ型基因组DNA复制原点及ORF63基因分析[D].山东农业大学,森林培育,2012,博士.
[49]张怡晨.内地、香港高中地理教材比较研究[D].东北师范大学,学科教学,2012,硕士.
[50]陈翠翠.知识产权滥用的反垄断规制研究[D].复旦大学,法律,2012,硕士.