酪氨酸蛋白激酶抑制剂的设计、合成和筛选

【摘要】酪氨酸蛋白激酶（Proteintyrosinekinases，PTKs）是一类能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，它可以催化ATP上的γ-磷酸转移到很多重要蛋白酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，以此引起肿瘤细胞的生长。酪氨酸蛋白激酶在细胞内的信号转导通路上占据非常重要的位置，细胞体内生长、分化、死亡等一系列的生理过程都由它调节，其也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有重要联系，通过阻断酪氨酸激酶的方法可以破坏肿瘤细胞的信号传递，最终达到抗肿瘤的目的。在临床上采用传统的化学疗法治疗肿瘤选择性不强，副作用大。随着肿瘤发病机制的逐渐阐明，作用于特定分子靶点的新型抗肿瘤药物的研究越来越受到重视，尤其是以酪氨酸蛋白激酶为靶点的小分子抑制剂的研究成为国际上抗肿瘤药物的研究热点，具有广阔前景。很多酪氨酸蛋白激酶和肿瘤关系密切，临床研究表明PTKs的过表达或者是表达下降都可能对患肿瘤的人群有评价预后价值，以酪氨酸蛋白激酶为靶点的靶向药物可以针对特定的靶点，不仅对于肿瘤治疗效果好，对于正常细胞毒副作用也比传统化疗药物小的多。本文采用酪氨酸蛋白激酶为靶点，设计合成酪氨酸蛋白激酶的小分子抑制剂。选取达沙替尼作为先导化合物，对其结构进行改造，设计一系列Abl、Src双靶点酪氨酸蛋白激酶抑制剂，以期能找到治疗慢性粒细胞性白血病活性最好的药物以及抗肿瘤效果更佳，选择性更强，更为广谱的药物。选取对Abl和Src具有双重抑制作用的达沙替尼来进行骨架跃迁，为了避开专利保护，本文对达沙替尼母核上所含的硫原子用硒原子进行电子等排体替换，因此确定了将2-甲基-5-羰基-1，3-硒唑作为母核结构。通过查阅文献，参考达沙替尼的部分合成路线，设计和改进目标化合物的合成路线。本文共设计了30个目标化合物并最终通过9步反应合成了其中的20个，其结构均经ESI-MS和1H-NMR确证。本文将这20个化合物对Abl、Src两种激酶的抑制作用进行了筛选，结果表明，在10μM浓度下，大部分化合物对Abl激酶、Src激酶均有抑制作用，其中12个化合物对Abl、Src激酶的抑制率大于70%，在对这12个化合物进行复筛后发现，其中有6个化合物的活性与阳性对照药相近，其中化合物1活性比阳性药活性高。本文为高活性的Abl、Src双靶点酪氨酸蛋白激酶抑制剂的发现和酪氨酸蛋白激酶抑制剂的进一步研究提供了依据。
【作者】李文丽；
【导师】杨锦竹；
【作者基本信息】吉林大学，药学，2014，硕士
【关键词】酪氨酸蛋白激酶；Abl；Src双靶点抑制剂；硒唑甲酰胺；合成；活性筛选；

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