脊髓损伤后肌成束蛋白（FSCN1）的表达与功能分析

【摘要】脊髓损伤（spinalcordinjury；SCI）的研究和治疗目前是脊柱外科最为关注的热点之一。脊髓完全横断损伤（completespinalcordinjury;CSCI）是脊髓损伤中最严重的一种。往往导致不可逆的感觉及运动功能丧失，尿便失禁，而且致残率（如截瘫）极高，对病人的生活质量是极大的损害，给家庭及社会带来沉重的负担。随着科技进步、社会发展，CSCI这种高能量损伤病例在临床中的发生率呈逐步上升趋势。目前，脊髓损伤的机制可分为原发损伤和继发损伤，两者损伤导致神经元和神经胶质细胞死亡往往引起严重的不可逆的后果。原发损伤引起神经元细胞的死亡方式主要为细胞坏死，继发损伤引起细胞死亡的方式主要为细胞凋亡。正常生理条件下，细胞凋亡是维持组织系统稳定的一种主动方式，当发生损伤时，细胞凋亡往往受细胞内外环境影响而严重紊乱，导致凋亡细胞比例增多而对机体产生继发损伤。细胞凋亡的调控是十分复杂的，在本课题组前期研究中，我们了解到半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（Caspase）基因家族和神经营养因子在细胞凋亡中都起到重要作用。Caspase-3能够激活细胞凋亡信号，主要通过两种途径，即线粒体依赖途径和凋亡死亡受体途径。后者由死亡受体CD95、DR3、肿瘤坏死因子受体（TNFR）-1等介导。我们在前期研究中，发现了从未在脊髓损伤中报道过的肌成束蛋白（Fascin-1；FSCN1），它在肿瘤细胞中与p75神经营养因子受体（p75NTR）存在共定位，存在神经生长因子（Nervegrowthfactor，NGF）依赖的相互作用，而p75NTR正是调控细胞凋亡的TNFR-1家族一员。神经元及轴突的再生、神经元的整合和突触的形成是脊髓损伤修复的主要方式。而神经干细胞能够重建神经元环路、分泌多种神经营养因子促进轴突再生、改善脊髓内微环境，促进神经功能恢复，有研究者发现，Wnt信号途径与神经干细胞增殖和分化关系密切。Wnt信号通过β-连环蛋白（β-catenin）激活基因转录，有意思的是，FSCN1在肿瘤细胞表达时，Wnt/β-catenin通路也扮演了重要角色。神经再生的另一个研究热点是生长锥的再生，它能够感知周围环境信息，控制突起的生长趋势，与相应的靶结构建立突触联系，细胞骨架的运动是生长锥改变生长趋势的动力来源，FSCN1作为一种重要的细胞骨架蛋白与生长锥的生长关系联系密切。本课题组前期对脊髓损伤机制及神经细胞再生修复开展了大量工作，成功建立了几种经典实验动物脊髓损伤模型，包括兔脊髓缺血再灌注（Ischemia/Reperfusion；I/R）损伤模型及大鼠单侧皮质脊髓束（Corticospinaltract；CST）损伤模型等，为我们以后的研究奠定了基础。但这两种实验模型只能造成脊髓不完全损伤，而更严重的完全性脊髓损伤模型尚未建立。脊髓全横断模型是相对稳定、可靠的一种脊髓损伤模型，它能够更真实的模拟较为严重的脊髓损伤情况，并为本课题组后续研究完全性脊髓损伤神经再生修复提供了保障。本研究将建立全横断脊髓损伤模型，应用免疫印迹、免疫组化技术，对脊髓损伤后FSCN1在SCI中的表达分布进行验证分析，并探讨其在细胞凋亡及神经再生修复过程中发挥的作用。本论文创新点：本论文创新性提出肌成束蛋白（FSCN1）在脊髓损伤后上调表达，为进一步研究FSCN1参与脊髓损伤后的神经修复过程提供实验依据。
【作者】李雪鹏；
【导师】杨小玉；
【作者基本信息】吉林大学，外科学，2014，硕士
【关键词】脊髓全横断损伤；FSCN1；细胞凋亡；神经再生；免疫印迹；免疫组化；

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