C-H官能化反应合成硫醚，吲哚以及吡唑衍生物的研究

【摘要】C-H官能化反应是一种通过断裂C-H键,直接导入各种官能团,构建C-C键和C-杂原子键的技术方法。C-H键官能化反应避免使用预先官能团化的反应物,直接实现化合物的官能化,大大提高原子经济利用效率,减少废物的排放。应用C-H官能化反应技术,构建药物先导骨架,或对药物先导化合物直接官能团化,合成多样性的活性化合物,对于药物分子的高通量筛选具有重要意义。C-S键,吲哚以及吡唑骨架广泛存在于天然产物和药物分子之中。应用简单、快捷、高效的技术方法构建这些骨架具有重要的现实意义。而C-H官能化技术则可以为硫醚,吲哚以及吡唑等衍生物的合成提供最为简便的方法,通过导入各种各样的官能团,合成多样性的活性分子,为相关药物分子的设计与合成打下坚实的基础。本论文主要研究C-H氧化反应技术在合成硫醚,吲哚以及吡唑衍生物中的应用,本文内容包括以下四个部分：1.综述了近10年来基于氧化脱氢偶联反应和过渡金属催化的氮原子邻位sp3C-H键官能化反应进展。基于氧化脱氢偶联反应的氮原子邻位sp3C-H键官能化反应研究领域,归纳成三部分分别叙述：(1)无金属参与的氮原子邻位sp3C-H键官能化研究进展；(2)金属参与的氮原子邻位sp3C-H键官能化研究进展；以及(3)光催化的氮原子邻位sp3C-H键官能化研究进展。在过渡金属催化的氮原子邻位sp3C-H键官能化研究领域,根据反应类型分成三部分进行叙述：(1)氮原子邻位sp3C-H键氢氨基烷基化反应；(2)氮原子邻位sp3C-H键芳基化反应；以及(3)其它个别反应。2.发现了一种无金属参与的分子筛促进TBHP氧化酰胺氮原子邻位或醚的氧原子邻位sp3C-H键的硫化反应,合成S,N-杂化合物和S,O-杂化合物的技术方法。在4A分子筛和TBHP的共同作用下,通过氧化脱氢途径,将氮原子或氧原子邻位的sp3C-H键氧化脱氢生成自由基,然后被二硫醚中的S-S键捕获,发生硫化反应形成C-S键。该硫化反应方法适用范围广,参与反应的酰胺可以是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；氧醚可以是四氢呋哺、吡喃、叔丁基甲醚和乙二基二甲醚；二硫醚可以是各种基团取代的二芳基二硫醚和二苄基二硫醚。在4A分子筛和TBHP的氧化体系中,这些底物反应高效,能得到中等或优良的产率。有意义的是,应用TBHP氧化的硫化反应方法,可以使邻氨基苯二硫醚与N,N-二甲基乙酰胺先发生硫化反应,然后再进一步氧化环化,合成系列苯并噻哗衍生物。更为重要的是,氟虫腈前体吡唑基二硫醚(4,4’-二硫二基双(5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基-1氢-吡唑-3-甲腈)也能顺利地分别与N,N-二甲基乙酰胺和四氢呋喃反应,得到相应的氟虫腈类似物。杀虫活性测试表明,这两种氟虫腈类似物对粘虫和苜蓿虫具有优良的杀虫活性。3.探索了一种钯催化α-氨基羰基化合物的C-N键选择性氧化断裂,与吲哚发生氧化脱氢偶联反应合成3-氧代羰基吲哚衍生物的方法。在Pd(OAc)2,Cu(OAc)2和HOAc的催化体系中,一系列含取代基的吲哚能与各种a-氨基羰基化合物顺利地发生氧化脱氢偶联反应,合成多样性的3-氧代羰基吲哚衍生物。更有意义的是,2-苯乙炔基苯胺作为吲哚的前体能与α-氨基羰基化合物反应,一锅法合成2-取代的3-氧代羰基吲哚衍生物。首先,将2-苯乙炔基苯胺在PdCl2的催化下,发生亲电环化反应,合成2-取代吲哚衍生物,然后再加入a-氨基羰基化合物,Cu(OAc)2和HOAc,继续反应有效地合成相应的吲哚衍生物。HRMS机理研究表明,α-氨基羰基化合物先被氧化,生成亚胺阳离子过渡态,然后与吲哚氧化偶联,然后再次生成亚胺阳离子过渡态,发生水解氧化,脱去苯胺得到3-氧代羰基吲哚衍生物,同位素实验证明羰基中的氧原子来源于水。值得指出的是,在对甲苯磺酸的催化下,3-氧代羰基吲哚的双羰基能与两分子吲哚发生环化反应,构建稠氮杂环化合物。得到的稠氮杂环化合物具有优良的荧光性能,能有效地检测Hg2+和Fe3+。4.建立了一种由Ni(II)催化氧化三分子α-氨基羰基化合物环三聚反应,合成多取代吡唑衍生物的方法。在空气氛围下,(C5H5)Ni(II)Cl(PPh3)/PhCO2H体系能有效地催化α-氨基羰基化合物发生环三聚串联反应,合成多样性的多取代吡唑衍生物,产率高达75%。利用ESI-HRMS实时在线分析以及控制实验,探究了反应中生成的中间体,得出了原料,中间体和产物的变化曲线,描绘了α-氨基羰基化合物环三聚的反应机理。反应机理表明吡唑环的构建经历了氧化脱氢,脱胺,重建两个C-C键,一个N-N键,以及羰基的异构化脱羟基等过程。
【作者】汤日元；
【导师】向建南；李金恒；
【作者基本信息】湖南大学，有机化学，2014，博士
【关键词】C-H官能化；氧化脱氢偶联；硫化反应；环化反应；硫醚；吲哚；吡唑；

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