IgA肾病肾脏淋巴管新生和异位淋巴结形成与病变程度、预后相关

【摘要】IgA肾病(IgAN)因其肾小球系膜区IgA的沉积而命名,是全世界最常见的一类肾小球疾病。按照现有牛津分级标准,肾小球出现系膜细胞增生；节段性肾小球硬化(或粘连)；毛细血管内增生和肾小管萎缩/间质纤维化与IgAN肾脏预后相关。有关慢性肾脏病中肾脏淋巴管新生和异位淋巴结形成的研究在最近几年开始受到关注,但是它们在慢性肾脏病中特别是IgAN中的确切角色还不清楚,为此我们依托同济医院肾病实验室肾穿标本库的资源设计了前瞻性的实验,来明确肾脏淋巴管新生和异位淋巴结形成与肾脏病变和预后的关系。152例肾穿之前未经激素和免疫抑制剂治疗的IgAN患者按照相关纳入和排除标准作为研究对象。34个月的随访期后,72例患者有着完整的预后资料,其中63例患者在肾穿刺后进行了正规的激素治疗。我们采用检测每一例患者肾组织内新生淋巴管、异位淋巴结以及CD68+,DC-SIGN+,CD4+,CD8+,CD20+炎症细胞,并对它们的密度进行统计。我们发现IgAN患者肾间质新生淋巴管分布于肾小球周围和病变的肾间质部位。新生淋巴管参与不同类型炎症细胞的转运。新生淋巴管的密度与血肌酐、蛋白尿以及间质炎症细胞评分、小管萎缩/间质纤维化评分、小血管内膜增厚、小血管玻璃样变程度关系密切。随访期内激素治疗“敏感组”肾间质新生淋巴管和DC-SIGN+树突状细胞密度显著低于“不敏感组”,肾间质淋巴管密度和CD68+,DC-SIGN+,CD4+,CD8+,CD20+细胞密度与随访期内血清肌酐进展密切相关。多元回归分析显示肾间质淋巴管密度高是IgAN患者血肌酐进展的独立危险因素。我们还发现IgAN肾组织异位淋巴结结构内CD20+B细胞位于中央,CD4+、CD8+T细胞分布于外周,DC-SIGN+树突状细胞和CD68+单核细胞,散在分布于异位淋巴结,D2-40阳性淋巴管分布于异位淋巴结结构的周围或中央。细胞成分分泌多种促炎症因子,T淋巴细胞处于活化状态,散在少量分泌IgG和IgM的浆细胞。肾间质异位淋巴结结构的越多的患者蛋白尿水平、血肌酐水平、有新月体、间质和小血管损伤较重的比例高于肾间质异位淋巴结结构较少的患者。随访期内肾脏异位淋巴结较多的患者血肌酐进展的比例较大。IgAN患者肾脏新生淋巴管和异位淋巴结的出现反映了肾脏局部的炎症反应的活化状态,它们可能参与IgAN患者肾脏损伤和进展。第一部分IgA肾病间质炎症细胞评分与病变程度、预后的关系目的探讨间质炎症细胞浸润评分与IgAN病变程度和预后间的关联度方法按照纳入和排除标准选取入组患者,纳入组IgAN患者肾病病变按牛津分级进行评分,对间质炎症细胞的浸润程度评分。比较不同炎症细胞评分的IgAN患者的临床、病理指标和随访期内血肌酐进展的比例之间的差异。对CD45,IL-1β,TNFα,IFN-γ和IL-17进行免疫组化染色。结果间质炎症细胞评分与IgAN患者肾小球C3、IgG沉积、蛋白尿和血肌酐水平、系膜增生程度、肾小球有新月体的比例、间质和小血管病变程度关系密切。间质炎症细胞与炎症因子在连续切片呈现共定位。在随访数据中,间质炎症细胞评分高的患者,34月后血肌酐进展的比例较高。结论炎症细胞浸润程度反映了整个肾脏的炎症反应水平。间质炎症细胞可能通过分泌炎症因子参与IgAN的进展。间质炎症细胞评分较高的IgAN患者预后不良的风险大。第二部分IgA肾病肾间质不同类型炎症细胞与病变程度、预后的关系目的探讨不同类型间质炎症细胞浸润与IgAN病变程度间的关联度方法按照纳入和排除标准选取入组患者,纳入组IgAN患者肾病病变按牛津分级进行评分。选取同一片号的连续切片分别进行CD68+,DC-SIGN+,CD4+,CD8+,CD20+免疫组化染色。统计不同片号各种类型炎症细胞的密度。对不同类型炎症细胞的密度与IgAN患者的临床、病理指标和随访期内血肌酐进展的比例之间的进行相关性分析。结果IgAN患者肾间质CD68+,DC-SIGN+,CD4+,CD8+,CD20+炎症细胞分布于肾小球周围和病变的肾间质部位,免疫荧光双标显示这些炎症细胞是活化的,部分炎症细胞还分泌炎症因子。CD68+,DC-SIGN+,CD4+,CD8+,CD20+炎症细胞的密度与血肌酐、蛋白尿以及间质炎症细胞评分、小管萎缩/间质纤维化评分、小血管内膜增厚、小血管玻璃样变程度关系密切。随访期内激素治疗“敏感组”肾间质DC-SIGN+细胞的密度显著低于“不敏感组”,肌酐“进展组”肾间质CD68+,DC-SIGN+,CD4+,CD8+,CD20+炎症细胞的密度显著高于“稳定组”。结论间质浸润的炎症细胞的密度与IgAN患者临床指标、肾脏病变程度和预后密切相关,因而反映了IgAN的肾脏病变程度,另一方面间质浸润的炎症细胞因其活化状态可能直接或间接加重IgAN的损伤,参与IgAN的进展。IgAN肾间质DC-SIGN+细胞密度与患者对激素的敏感程度相关。第三部分IgAN患者肾间质新生淋巴管与病变程度、预后的关系目的探讨IgAN患者肾组织中新生淋巴管与IgAN病变程度间的关联度方法按照纳入和排除标准选取入组患者,纳入组IgAN患者肾病病变按牛津分级进行评分。选取同一片号的连续切片分别进行D2-40和CD31免疫组化染色。统计不同片号间质新生淋巴管和间质微血管的密度。对新生淋巴管的密度与IgAN患者的临床、病理指标和随访期内血肌酐进展的比例之间的进行相关性分析。结果IgAN患者肾间质新生淋巴管分布于肾小球周围和病变的肾间质部位。新生淋巴管参与不同类型炎症细胞的转运。新生淋巴管的密度与血肌酐、蛋白尿以及间质炎症细胞评分、小管萎缩/间质纤维化评分、小血管内膜增厚、小血管玻璃样变程度关系密切。随访期内激素治疗“敏感组”肾间质新生淋巴管的密度显著低于“不敏感组”,肌酐“进展组”肾间质淋巴管密度显著高于“稳定组”。多元回归分析显示肾间质淋巴管密度高是IgAN患者血肌酐进展的独立危险因素。结论新生淋巴管的密度与IgAN患者临床指标、肾脏病变程度和预后密切相关,因而反映了IgAN的肾脏病变程度,另一方面作为炎症细胞的转运通道,新生淋巴管可能直接参与IgAN的肾脏损伤和肾功能进展。IgAN肾间质新生淋巴管密度与患者对激素的敏感程度相关。第四部分IgAN患者肾间质异位淋巴结与病变程度、预后的关系目的探讨IgAN患者肾组织异位淋巴结与IgAN病变程度间的关联度方法按照纳入和排除标准选取入组患者,纳入组IgAN患者肾病病变按牛津分级进行评分。对异位淋巴结的数量进行评分。分析异位淋巴结的密度等级与IgAN患者的临床、病理指标和随访期内血肌酐进展的比例之间的相关性。检测异位淋巴结内CD68+,DC-SIGN+,CD4+,CD8+,CD20+,CD45+,CD138+炎症细胞、淋巴管和炎症因子的表达。结果CD20+B细胞位于中央,CD4+、CD8+T细胞分布于外周,DC-SIGN+树突状细胞和CD68+单核细胞,散在分布于异位淋巴结,淋巴管分布于异位淋巴结结构的周围或中央。肾间质异位淋巴结结构的越多的患者蛋白尿水平、血肌酐水平、有新月体、间质和小血管损伤较重的比例高于肾间质异位淋巴结结构较少的患者。34个月随访期内异位淋巴结结构的越多的患者血清肌酐进展的比例高于肾间质异位淋巴结结构较少的患者。IgAN肾组织异位淋巴结结构内细胞成分分泌多种促炎症因子,T淋巴细胞处于活化状态,散在少量分泌IgG和IgM的浆细胞。结论肾脏异位淋巴结内B淋巴细胞与活化的T细胞、DC-SIGN+的树突状细胞和淋巴管相伴存在,还包含有产生抗体的浆细胞,是肾脏局部的炎症反应灶,可能参与IgAN的进展。肾脏异位淋巴结与IgAN肾脏病变程度密切相关,肾脏异位淋巴结较多的患者随访期内血肌酐进展的比例较大。
【作者】裴广畅；
【导师】徐钢；
【作者基本信息】华中科技大学，肾脏病学，2013，博士
【关键词】IgA肾病；牛津分级；炎症细胞分级；间质病变；小血管病变；进展；巨噬细胞；树突状细胞；辅助性T细胞；效应性T淋巴细胞；B淋巴细胞；间质浸润；淋巴管新生；炎症细胞；转运通道；激素治疗敏感性；异位淋巴结；浆细胞；淋巴管；炎症因子；

【参考文献】
[1]邹大东.全面建设小康社会中的少数民族基础教育研究[D].杭州师范大学,课程与教学论,2006,硕士.
[2]樊鑫.我国民族地区出版社分布研究[D].北京印刷学院,传播学,2013,硕士.
[3]张京街,丁金堂,徐建.梁平县南门粮站整体平移工程的可行性研究[J].重庆建筑.2003(01)
[4]万洪亮.水溶性氧化铁纳米粒子及TiO_2/Fe_3O_4复合粒子的制备及其吸附性能研究[D].内蒙古师范大学,材料物理与化学,2013,硕士.
[5]艾思明.高校学生辅导员核心能力研究[D].东北师范大学,思想政治教育,2012,硕士.
[6]钟恬,何安瑞,杨荃,孟刚.热连轧自动板形控制系统的研究与应用[J].冶金自动化,2007,04:28-31+49.
[7]陈果.论初中英语课堂任务的设计与实施[D].湖南师范大学,学科教学,2003,硕士.
[8]张喜平.变电站远程图像监控系统建设经验[J].电力系统自动化,2005,16:97-99.
[9]科欣.人工合成地震记录[J].石油地球物理勘探,1979,04:1-18.
[10]曹聿明,罗国安,陈义景.用卡尔曼滤波器估计地震波强度[J].石油地球物理勘探,1991,04:409-418+546.
[11]张宏兵.Web文本挖掘技术在网页推荐中的应用研究[D].南京理工大学,模式识别与智能系统,2013,硕士.
[12]陈识峰.蛋白激酶B抑制剂的设计合成、生物活性测定、分子模拟研究及Biginelli反应研究[D].浙江大学,药物化学,2014,博士.
[13]张志勇.微波炉用软开关变频电源的研究[D].青岛大学,电力系统及其自动化,2013,硕士.
[14]白飞荣,刘洋,曹艳花,姚粟,李金霞,谭望桥,程池.西沙野生诺尼叶片内生菌的分离与初步鉴定[J].食品科学技术学报,2015,01:32-37.
[15]陈向勇,井元伟,李春吉,刘晓平.一种基于Lanchester方程的交战取胜最优策略[J].控制与决策,2011,06:945-948.
[16]冯世杰.基于BP网络的网络科技文献共享评价体系研究[D].太原科技大学,系统工程,2014,硕士.
[17]宋轶博.基于Petri Net和遗传算法结合的配电变电站智能故障恢复研究[D].天津大学,电力系统及其自动化,2004,硕士.
[18]张睿.基于米勒循环的摆盘式柴油机热力学研究[D].中北大学,动力机械及工程,2013,硕士.
[19]李林儒,付宏刚,陆天虹.石墨烯载Ir催化剂对氨氧化的电催化性能[J].高等学校化学学报,2012,01:102-106.
[20]董坤.妊娠期子宫平滑肌PPARα的表达在维持妊娠或发动分娩中的作用[D].山东大学,妇产科学,2013,硕士.
[21]张坤.企业社会责任实现机制研究[D].中南大学,工商管理,2013,博士.
[22]李钰娟.以兴趣为引导的初中文言文教学策略[D].河北师范大学,学科教学,2013,硕士.
[23]朱俊芳.基于结构构件识别的户型图三维重建算法研究[D].清华大学,软件工程（专业学位）,2013,硕士.
[24]张玺科,周扬新,刘斌.斜井合成记录的制作方法[J].石油地球物理勘探,2000,06:774-778+820.
[25]王振亚.WLAN优化系统的设计与实现[D].华中师范大学,电路与系统,2014,硕士.
[26]高洪磊.基于模糊网络分析法的LNG码头建设安全性研究[D].大连海事大学,交通运输工程,2014,硕士.
[27]瞿才鑫.数控直流开关电源的设计与实现[D].华中科技大学,控制工程,2013,硕士.
[28]吕静.我国上市公司年报自利性归因倾向研究[D].首都经济贸易大学,会计学,2014,硕士.
[29]周雪松.产业集群技术学习过程模式研究—以浙江省为例[D].浙江大学,企业管理,2003,硕士.
[30]杨世迎,王雷雷,冯琳玉,赵腊娟,霍梅青.湿式洗涤/过氧化物氧化法脱除甲硫醇恶臭气体:H_2O_2、过二硫酸盐、过一硫酸氢盐的比较[J].环境化学,2014,01:81-86.
[31]赵赞育.中美产品责任制度比较研究[D].辽宁大学,法律,2012,硕士.
[32]颜景辉.新型杯[4]芳烃衍生物的合成及其光谱性质研究[D].华南师范大学,有机化学,2004,硕士.
[33]茅亚军.江苏省收入分配差距与就业水平关系研究[D].扬州大学,劳动经济学,2011,硕士.
[34]李月,张晓冬.超级电容模型的递推增广最小二乘辨识[J].电子设计工程,2015,02:51-53.
[35]袁璇.行政裁量基准制度研究[D].湖北大学,行政法与法治政府,2011,硕士.
[36]沈阳.高跟鞋：美国50、60年代的文化符号[D].四川外国语大学,英语语言文学,2014,硕士.
[37]张魏曼童.浅析傅庚生《中国文学批评通论》[D].西北大学,文艺学,2014,硕士.
[38]杨晓静.基于生态安全的微山湖湿地旅游资源保护与开发问题研究[D].渤海大学,旅游管理,2013,硕士.
[39]韩冰.光纤线包运动姿态模拟系统研究[D].西安工业大学,机械设计及理论,2014,硕士.
[40]刘专.传感技术在食品安全和环境监测中的应用研究[D].华中科技大学,卫生检验与检疫,2013,硕士.
[41]章晓斌.应收账款质押研究[D].南京师范大学,法律,2012,硕士.
[42]康文祎.京陕文化视野下的叶广芩小说创作[D].聊城大学,中国现当代文学,2014,硕士.
[43]崔岩.CALYPSO结构预测方法的探索与改进[D].吉林大学,凝聚态物理,2014,硕士.
[44]巩雪.徐悲鸿写实主义学派的承继者[D].首都师范大学,美术学,2014,硕士.
[45]杨风召,朱扬勇,施伯乐.IncLOF:动态环境下局部异常的增量挖掘算法[J].计算机研究与发展,2004,03:477-484.
[46]刘良红.水蛭活性提取液对凝血酶诱导的血管内皮细胞释放作用的影响[D].湖南中医药大学,药物化学,2014,硕士.
[47]周怡.既有钢筋混凝土框架柱抗震性能对比研究[D].长安大学,建筑与土木工程（专业学位）,2014,硕士.
[48]周韶妮.北京市海淀区北太平庄街道社区体育俱乐部建设研究[D].首都体育学院,体育教育训练学,2013,硕士.
[49]刘姣姣.三种分布随机变量序列最大值的极限分布及其逐点收敛速度[D].西南大学,概率论与数理统计,2013,硕士.
[50]王玉芳.西部金融生态问题研究[D].西北民族大学,中国少数民族经济,2012,硕士.