嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(3H)-酮类L3MBTL1蛋白拮抗剂的设计与合成

【摘要】本论文第一章主要介绍了表观遗传学的定义，组蛋白共价修饰在生物学调控中的重要作用。其中组蛋白赖氨酸甲基化影响着基因表达，从而与癌症、神经失调及再生医学等疾病的产生有关。MBT域（MalignantBrainTumordomains）是赖氨酸甲基化识别蛋白的重要组成部分。L3MBTL1蛋白是MBT域中的一员，它能够抑制转录因子E2F调控的生长基因和原癌基因的表达，能通过识别甲基化的K382与抑癌基因p53结合，还与人类造血干细胞的分化有关。目前只有少数的L3MBTL1蛋白拮抗剂被报道，其中代表性的化合物有UNC280（Kd=26μM）、UNC669（Kd=5±1μM）、UNC926（Kd=3.9μM），但是这些化合物对L3MBTL1蛋白的选择性和活性都没有达到令人满意的水平。第二章主要论述了嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(3H)-酮类L3MBTL1蛋白拮抗剂的设计与合成。我们以嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(3H)-酮为母核，与UNC669相比，其含有多个可变位点，可以进行多种衍生化；同时母核上的氮原子和氧原子，可以作为氢键受体与蛋白作用；我们通过Gold软件将嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(3H)-酮母核与L3MBTL1蛋白的分子对接，发现其Fitness平均得分比UNC926的Fitness得分高，同时母核可以与L3MBTL1蛋白上的His398、Trp402形成Pi-Pi共轭。我们在母核的5-位连接4-吡咯烷基哌啶基：设计并合成了2-1类化合物；美国北卡罗莱纳大学Frye教授课题组，用AlphaScreen法对2-1类化合物进行L3MBTL1蛋白的拮抗活性筛选，发现化合物2-1a的L3MBTL1蛋白拮抗活性为IC50=11±0.5(2)μM；在2-1a化合物的基础上，在母核的2,3-位引入芳香基团，设计了2-2类化合物，但是2-2及2-12类化合物对L3MBTL1蛋白的拮抗活性并没有明显地提高。我们将4-吡咯烷基哌啶基团移至母核的7-位：在5-位引入不同的基团，设计并合成了2-3类化合物；其中2-3c（IC50=3.0±0.1μM）、2-3d（IC50=4.7±0.8μM）和2-3e（IC50=2.7±0.1μM）的L3MBTL1蛋白的拮抗活性高于UNC669；在2-3类化合物的基础上，在母核的2-位引入芳香族基团，5-位引入氢键的给体或受体，设计并合成了2-4类化合物，找到了对L3MBTL1蛋白拮抗活性最好的化合物2-4a（IC50=1.21±0.3μM，Kd=2.4μM），比UNC926的Kd值稍好。目前我们找到一个对L3MBTL1蛋白拮抗活性为1μM左右的化合物，这为L3MBTL1蛋白拮抗剂的进一步研究奠定了基础。
【作者】彭丽；
【导师】柏旭；车鑫；
【作者基本信息】吉林大学，有机化学，2014，硕士
【关键词】嘧啶并嘧啶酮类化合物；L3MBTL1蛋白拮抗剂；表观基因调控；

【参考文献】
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