阿尔茨海默病患者脑内GABA含量的磁共振波谱研究

【摘要】随着世界人口老龄化的发展,伴有认知功能障碍的老年人群受到越来越多的关注。老年性痴呆(Dementia)被定义为一种由不同疾病引起的以进行性记忆力减退及认知功能障碍为核心症状的获得性智能损害综合征,严重影响患者的日常及社会生活,最常见的四种类型包括：阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)、血管性痴呆(Vasculardementia,VaD)、路易小体痴呆(DementiawithLewybodies,DLB)及额颞叶痴呆(Frontotemporaldementia,FTD)。阿尔茨海默病是最常见的一种痴呆类型,其病理学特征为神经元缺失、神经元纤维缠结和淀粉样物质沉积。目前越来越多的研究表明认知功能损害与脑内兴奋性、抑制性神经元功能异常有关。胆碱能及谷氨酸能神经元等兴奋性神经元在阿尔茨海默病病理进程中的功能异常在先前的研究中已得到证实。神经系统内主要的抑制性神经递质——γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)也被认为与认知功能有关。尸检及动物模型研究表明阿尔茨海默病的病理过程中存在GABA能系统功能异常。但是至今尚未有活体研究证实AD及VaD患者脑组织内GABA含量的变化。磁共振波谱(magneticresonancespectroscopy,MRS)技术应用原子核在不同化学环境下的化学位移来检测活体组织内不同代谢物的含量,使我们可以检测和量化脑内的重要代谢产物,包括天门冬氨酸(NAA),肌酸(Cr),胆碱(Cho)和肌醇(mI)等。随着波谱编辑技术的发展,尤其是MEGA-PRESS(MEscher-GArwoodPointRESolvedSpectroscopy)技术的应用,使得我们可以检测活体脑组织内GABA的含量。目前,MEGA-PRESS波谱序列已被成功应用于测量健康人群及一系列神经精神疾病的脑内GABA的含量。但是,迄今为止,关于活体AD患者、VaD患者脑组织内GABA含量变化的研究甚少。因此,本研究的目的是在3T磁共振上,利用MEGA-PRESS序列分别检测AD及VaD患者脑内额叶、顶叶内GABA的含量,探讨AD.VaD患者与年龄、性别相匹配的健康成人相比脑组织内GABA含量的差异。此外,AD、VaD患者脑内GABA含量与认知损害程度的相关性也是本实验的一项研究内容。论文分三个部分,摘要如下：第一部分MEGA-PRESS谱序列的感兴趣区重合率的研究目的：磁共振波谱研究中感兴趣区的重合率会影响波谱数据分析结果的可靠性。本实验的目的是采用图像配准技术评价MEGA-PRESS序列扫描中志愿者两次扫描的定位重合率以及不同志愿者间感兴趣区的定位重合率以及其对感兴趣区内GABA含量的影响。材料与方法：选取13名健康志愿者,应用3T飞利浦MRI(Achieva,TX,Best,TheNetherlands)对所有志愿者行颅脑T1加权TFE序列(T1W-TFE)扫描,得到三维高分辨率图像,并在所得的三维图像上将感兴趣区(volumeofinterest,VOI)手动调整放置于枕叶(occipitalregion,OCC)及右侧中央前回感觉运动区(sensoriomotorregion,SM)。其后进行MEGA-PRESS序列扫描采集GABA波谱数据。然后同一扫描者对相同志愿者用同样的扫描参数进行第二次手动定位及MEGA-PRESS序列扫描。扫描结束后对所得数据进行后处理,将每个志愿第二次扫描的感兴趣区配准到第一次扫描的脑图像上以及将所有志愿者第一次扫描的感兴趣区配准转化到标准脑图像上。图像配准转化的步骤及应用软件如下：①应用美国约翰·霍普金斯大学(JohnsHopkinsUniversity)与飞利浦公司合作研发的SvMark软件生成分别含有感兴趣区、全脑图像的蒙片PAR文件(所得蒙片即含有计算志愿者两次扫描感兴趣区重叠率的图像数据)；②将分别储存有感兴趣区、全脑蒙片数据的PAR文件运用Matlab软件转换为可供剪切软件使用的.nifti文件；③对全脑蒙片的.nifti文件应用BET(BrainExtrationTool)软件去除颅骨等非脑组织,得到只含有脑组织的模板图像；④采用FAST(FMRIB’sautomatedsegmentationtool)软件包Flirt(FMRIB’sLinearImageRegistrationTool)的功能将所有志愿者的感兴趣区配准、转化到标准脑模板图像上(配准后的脑图像即含有计算志愿者间感兴趣区定位重合率的数据)。完成步骤①后,在Matlab上运用DOC运算(Diceoverlapcoefficient)(A代表OCC,B代表SM)计算两次扫描的感兴趣区配准蒙片的重叠率,得到同一志愿者两次扫描间感兴趣区的重合率。完成步骤④将所有受试者第一次扫描的感兴趣区均配准到标准脑图像上后,采用随机配对原则将13个志愿者随机配对,并应用DOC公式分别计算配对组枕叶(OCC)及中央前回感觉运动区(SM)两个感兴趣区的重叠率。最后应用美国约翰·霍普金斯大学研发的Gannet软件测量两次扫描的感兴趣区内GABA+/Cr值,比较感兴趣区两次定位间GABA+/Cr值有无统计学差异。结果：DOC计算结果显示,同一志愿者两次扫描的0CC及SM两个感兴趣区的重合率分别为87%±5%、86%±5%。不同志愿者间OCC及SM感兴趣区的重叠率分别为75%±10%、78%±7%。Gannet测量结果显示,13名志愿者OCC及SM感兴趣区内GABA+/Cr比值在两次扫描间无明显统计学差异(OCC:t=-1.301,p=0.206;SM:t=0.260,p=0.797)。结论：MEGA-PRESS序列感兴趣区的手动定位有较高的重合率,手动定位的差异对脑组织内GABA+/Cr值的测量无明显影响,因此应用MEGA-PRESS波谱序列测量脑组织内不同感兴趣区内GABA含量有较高的可靠性。第二部分：阿尔茨海默病患者脑内GABA含量的研究目的：应用MEGA-PRESS技术检测阿尔茨海默病(AD)患者及年龄、性别相匹配的健康志愿者脑内额叶、顶叶GABA的含量,比较AD患者脑GABA含量较正常志愿者有无差异,以及AD患者脑内GABA的含量与认知损害程度的相关性。材料和方法：利用飞利浦3.0T磁共振(Philips,Achieva,TX,Best,TheNetherlands),对15例临床诊断为AD的患者(AD组)和15例年龄及性别相匹配的健康志愿者(HealthyControls,HC)(HC组)行1H-MRS扫描,并采用简易精神状态量表(MMSE)评分对所有受试者认知状态进行评价。磁共振波谱的扫描方案为：首先应用三维高分辨率磁共振T1-FFE图像作为定位像,将感兴趣区分别放置于额叶及顶叶,随后应用MEGA-PRESS序列进行磁共振波谱数据的采集。数据采集完毕后应用美国约翰·霍普金斯大学(JohnsHopkinsUniversity)研发的GABA数据分析处理工具—Gannet软件,对所得波谱数据进行后处理,测量3.02ppm处GABA+的含量(MEGA-PRESS序列所测得的3.02ppm亦含有少量高肌肽及大分子,故我们将测得的结果描述为GABA+),计算GABA+与Cr的比值(GABA+/Cr).采用独立样本t检验分别比较AD组额、顶叶GABA+/Cr与对照组GABA+/Cr水平的差异,并对AD组额、顶叶GABA+/Cr值与MMSE的相关性进行Spearman相关分析。结果：AD组额、顶叶GABA+/Cr值(额叶：0.098±0.008；顶叶：0.086±0.016)均低于健康对照组(额叶：0.104±0.022；顶叶：0.099±0.012),但只有顶叶有统计学差异(额叶：t=-1.012,p=0.325；顶叶：t＝-2.561,p=0.016)。对于AD组GABA+/Cr值与认知损害程度的相关性分析结果显示,AD组额叶及顶叶GABA+/Cr值与MMSE评分均无明显相关性(额叶：r=-0.164,p=0.558；顶叶：r=0.025,p=0.929)。结论：与对照组相比,AD患者脑内顶叶GABA+/Cr值显著降低。额叶GABA+/Cr值也存在降低趋势,但无统计学差异。本实验首次检测到活体组织内AD患者脑GABA含量的改变,证实了GABA能系统在AD病理过程中受累,并为AD患者的临床治疗提供了一个潜在的治疗靶点。第三部分阿尔茨海默病与皮质下缺血性血管性痴呆患者脑内GABA含量的比较研究目的：皮质下缺血性血管性痴呆(Subcorticalischemicvasculardementia,SIVD)是最常见的一种血管性痴呆(VaD)亚型,本实验中我们测量皮质下缺血性血管性痴呆患者脑额、顶叶感兴趣区内GABA的含量,比较SIVD及第二部分实验中AD组、健康对照组三者之间的GABA含量有无统计学差异,并评价SIVD患者不同脑组织内GABA含量与认知功能损害程度的相关性。材料与方法：对13例临床诊断为SVID的患者行’H-MRS扫描(采用MEGA-PRESS序列),扫描方法同第二部分,首先应用高分辨率T1-TFE图像进行定位,将感兴趣区分别手动放置于前额叶及顶叶进行MEGA-PRESS扫描,此外,SVID组患者也进行MMSE评分以评价其认知水平。所得波谱数据采用美国霍普金斯大学(JohnsHopkinsUniversity)开发的Gannet软件进行后处理,测量GABA+值并计算GABA+/Cr比值。将SVID组及第二部分实验中所得AD组、健康对照组的额、顶叶GABA+/Cr值采用单因素方差分析进行组内及组间比较。SVID患者GABA+/Cr值与MMSE评分之间的相关性也采用Spearman相关系数进行分析。结果：SVID患者组额叶及顶叶GABA+/Cr值(额叶：0.086±0.010；顶叶：0.086±0.014)均低于正常对照组(额叶：0.104±0.022；顶叶：0.099±0.012)。SIVD组、AD组及对照组三组之间单因素方差分析结果显示,顶叶GABA+/Cr有统计学差异(F=4.954,p=0.012),额叶无明显统计学差异(F=0.932,p=0.402)。三组顶叶数据两两比较结果显示SIVD组GABA+/Cr值较健康与AD组GABA+/Cr值无明显统计学差异(p=0.979),而SIVD组及AD组顶叶GABA+/Cr值均较健康对照组显著降低(SIVD:p=0.012,AD:p=0.008)。此外,Spearman相关分析结果表明,SVID组额、顶叶GABA+/Cr值与MMSE均无明显相关性(额叶：r=-0.301,p=0.318；顶叶：r=0.205,p=0.502)。结论：皮质下缺血性血管性痴呆患者(SIVD)的顶叶GABA+/Cr较正常对照组均显著降低,但SIVD与AD组脑内额、顶叶的GABA+/Cr值无明显统计学差异。这一发现证实了SIVD患者脑内存在GABA能神经系统功能异常,有利于我们进一步了解皮质下缺血性血管性痴呆的病理过程。在今后的研究中我们将进一步进行大样本研究以及其他脑区域的研究进一步探讨阿尔茨海默病及血管性痴呆患者脑内GABA含量的差异。
【作者】白雪；
【导师】武乐斌；王光彬；
【作者基本信息】山东大学，影像医学与核医学，2014，博士
【关键词】阿尔茨海默病；皮质下缺血性血管性痴呆；磁共振波谱；γ-氨基丁酸；简易精神状态量表；

【参考文献】
[1]马玉滨.K-RAS、MDM-2在大肠癌中的表达及临床意义[D].青海大学,外科学,2013,硕士.
[2]韩淑园.高中政治课堂中师生互动存在的问题及对策研究[D].华中师范大学,教育,2013,硕士.
[3]吴江琴,高文,陈熙霖.基于多特征多分类器的汉语手指字母流的识别系统[J].自动化学报,2001,06:836-840.
[4]李松波.混合式地源热泵系统的TRNSYS模拟研究[D].广东工业大学,动力工程（专业学位）,2013,硕士.
[5]赵波.客户关系管理创新企业价值[J].中国数据通信,2004,09:29-32.
[6]张田.北京城市植物选择方法研究[D].北京林业大学,生态学,2013,硕士.
[7]戴洁.基于嵌入式Linux的无线多媒体传输系统设计与实现[D].浙江工业大学,2008.
[8]钱晶晶.聚酰亚胺气凝胶帐篷的制备与性能研究[D].武汉纺织大学,纺织工程,2014,硕士.
[9]王焕丽.血管内超声成像的三维重构研究与实现[D].哈尔滨工业大学,信息与通信工程,2013,硕士.
[10]张慧慧.三七叶总皂苷脂质体凝胶剂的研究[D].湖北中医药大学,中药学,2013,硕士.
[11]杨结.朱镕基国有企业改革思想研究[D].湖南师范大学,马克思主义中国化研究,2014,硕士.
[12]金亿昌.新型磁光器件的基础研究[D].浙江大学,2014.
[13]迟浩.新媒体时代公民网络道德的困境与出路探析[D].沈阳师范大学,思想政治教育,2014,硕士.
[14]郑楚清.车辆换道预警系统的越线时间预测方法研究[D].长安大学,车辆工程,2013,硕士.
[15]崔晓阳,宋金凤,张艳华.不同土壤水势条件下水曲柳幼苗的光合作用特征[J].植物生态学报,2004,06:794-802.
[16]于志江.科学技术作为社会众人地标准的局限性[D].辽宁大学,马克思主义哲学,2012,硕士.
[17]欧阳斌.含运动副间隙的四杆打纬机构振动和涡动过程分析[D].东华大学,纺织工程,2004,硕士.
[18]雷金华.大学生学科竞赛管理体系研究[D].浙江大学,2013.
[19]李宏立.江苏联通3G渠道冲突管理[D].华东理工大学,工商管理（专业学位）,2013,硕士.
[20]王文亚.缓倾顺层岩质边坡变形机制分析及防治措施研究[D].重庆大学,土木工程,2014,硕士.
[21]裴倩.一种恒流型DC-DC大功率LED驱动电路的设计[D].浙江大学,2010.
[22]刘爽,许奇,冯佳,史芮嘉.铁路通道建设对港口后方集疏运格局的影响研究——以向莆铁路为例[J].交通运输系统工程与信息,2014,04:217-221+243.
[23]张玲燕.项目为载体的创新团队“学研产”联合培养模式探究[D].西南大学,课程与教学论,2013,硕士.
[24]王立强.直线永磁同步电机电感测试技术研究[D].哈尔滨工业大学,电机与电器,2014,硕士.
[25]黄晓苑.试析句法的冗余与简化现象对中国学生听力理解的影响[D].华南师范大学,英语语言文学,2002,硕士.
[26]璩超奕.基于语料库的中美英文岛屿争议新闻报道的批判性话语分析[D].河南科技大学,外国语言学及应用语言学,2014,硕士.
[27]罗如松.新型抗结核药靶TPP及先导化合物的研究[D].复旦大学,微生物学,2010,博士.
[28]孟祥龙.基于Ansys的混凝土搅拌运输车减速机的破坏机理研究[D].长安大学,机械设计及理论,2014,硕士.
[29]仲济强.从“时务策”到“杂感文”[D].北京大学,中国现当代文学,2013,硕士.
[30]陶霁.湖南省地质勘查项目专项资金预算管理研究[D].湖南大学,公共管理,2011,硕士.
[31]李云杰.羊草气田储层沉积特征与成藏规律研究[D].吉林大学,地质工程,2014,硕士.
[32]邓自立,刘玉梅.随机控制系统稳态Kalman滤波器新算法[J].自动化学报,2000,01:78-82.
[33]王蓓.黄芪和三七主要成分抗脑缺血的配伍及对能量代谢和JAK/STAT信号通路的影响[D].湖南中医药大学,中药药理,2013,硕士.
[34]張萍.漢語“以”字研究[D].南京大学,漢語言文字學,2011,博士.
[35]赵捧,蒋慰孙.用递阶神经网络进行多过失误差检测的方法[J].控制与决策,1997,04:337-340.
[36]王霞.基于工作过程导向的县级职教中心课程改革研究[D].河北师范大学,课程与教学论,2013,硕士.
[37]刘思思.地方政府行为对区域产业结构趋同的影响分析[D].南京财经大学,国民经济学,2012,硕士.
[38]赵俊彤.乙醇—乙腈混合物分离工艺研究及过程模拟[D].天津大学,化学工程,2013,硕士.
[39]温建昌.探讨电气工程的质量控制[J].城市建筑,2014,01:142.
[40]史长勇.我国上市公司管理层收购（MBO）与公司绩效的实证研究[D].重庆大学,企业管理,2003,硕士.
[41]张峻源.我国企业年金发展及投资问题探析[D].东北财经大学,国民经济学,2003,硕士.
[42]石庆丽.幼儿园体育教学活动中幼儿社会性品质培养研究[D].湖南师范大学,学前教育（专业学位）,2013,硕士.
[43]卜浩然.云环境下教育大数据安全策略研究[D].首都师范大学,教育技术学,2014,硕士.
[44]张辉.同舟公司大学生就业创业服务商城创建研究[D].中国政法大学,工商管理（专业学位）,2014,硕士.
[45]陈琼,朱英红,朱颖,李艳芳,马淳安.咪唑型离子液体对4-甲氧基甲苯的电氧化性能研究[J].电化学,2014,05:465-469.
[46]王敏蔚,杨莉.考虑安全约束的机组组合免疫算法模型[J].电力系统自动化,2010,22:57-61.
[47]吴辉.单载波频域均衡的信道估计与均衡算法研究[D].湖南大学,信息与通信工程,2011,硕士.
[48]秦鉴,何世伟.基于BP神经网络的全社会集装化货物运量预测[J].山东科学,2015,02:70-74.
[49]李珍.基于RFID技术的服饰分销物流管理系统的研究[D].浙江大学,2008.
[50]张磊.某中央空调系统节能改造研究[D].哈尔滨工业大学,供热、供燃气、通风及空调工程,2013,硕士.