多重刺激响应性杂臂星形聚合物的合成及性能研究

【摘要】近年来，刺激响应聚合物的相关研究受到了学者们的广泛青睐。采用两亲性聚合物自组装所构筑的聚集体，不仅能最大化药效和减少副作用，而且能够实现按需给药，在临床医学和肿瘤学上有着巨大潜力。目前大部分自组装及药物释放体系是由嵌段共聚物构成的，关于多组分杂臂星形聚合物（简称杂臂星）的报道仍然很少。系统研究这些聚合物的物理化学性能，并探讨它们在功能材料等领域的潜在应用，是高分子科学中亟需开展的研究课题。本研究将“活性”/控制聚合和连接反应结合起来，合成了具刺激响应的ABC、AB2C2和ABCDE等类型杂臂星，考察刺激条件下结构转变与性能的关系，同时从生物医用的角度考察聚合物潜在的应用。具体内容如下：（1）含双硫键、具有双重刺激响应的AB2C2型五臂星的合成与表征：从含双硫键、炔基、羟基和硫代碳酸酯的多官能团试剂HCP出发，依次进行己内酯（CL）的开环反应（ROP）和N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）、丙烯酸叔丁酯（tBA）的可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合，得到含炔基的BC型两嵌段共聚物。采用双叠氮化聚乙二醇单甲醚（MPEG-(N3)2）和BC共聚物进行叠氮-炔环加成（CuAAC）反应，并结合PtBA链段的水解反应，合成了PEG(PCL)2(PNIPAM)2（S1）、PEG(PCL)2(PtBA)2（S2）和PEG(PCL)2(PAA)2（S3，PAA为聚丙烯酸）等三组分五臂星。所合成聚合物结构精致、分子量可控、分子量分布指数较低（PDI=1.08~1.15）。通过S1和S3的水相自组装或共组装，能够形成尺寸不同的胶束、囊泡或多相分隔胶束。以它们为载体负载阿霉素（DOX），在双重或三重刺激的协同作用下，不同聚集体48h内的累计释放最大增量能够分别达到218%（S1胶束）、136%（S3胶束）和212%（S1/S3混合聚集体）。因此，杂臂星聚集体在智能药物释放方面具有一定的应用前景。（2）含双硫和缩醛双重断裂键的ABC三臂星的合成及性能研究：从多官能团试剂HPP出发，依次进行开环和RAFT聚合，得到链中含炔基、链段之间含双硫键的PCL-b-PNIPAM两嵌段共聚物。然后，将炔基化共聚物和缩醛修饰的叠氮化聚乙二醇单甲醚（MPEG-acetal-N3）进行CuAAC反应，成功合成了分子量可控、PDI为1.10、具有三重响应性的PEG-PCL-PNIPAM杂臂星。采用ABC星和光热诊疗试剂吲哚菁绿（ICG）、化疗药物DOX等模型药物进行共组装，制备了多重敏感星形聚合物聚集体（标记为I/DMSSA），然后进行体外药物释放和荧光成像实验。结果表明，在不同刺激条件下，药物释放动力学有着显著的变化，体现了聚合物载体智能给药和靶向性治疗效果。此外，还研究了I/DMSSA在细胞水平上的抗肿瘤活性，发现I/DMSSA可有效地促使肿瘤细胞凋亡，很好的展现了ICG的光热治疗和DOX的化疗协同抗肿瘤作用。通过进一步深入研究后，该体系有望应用于临床实验中。（3）含双硫键和邻硝基苄酯双重断裂键的ABCDE五臂星的控制合成及性能研究：采用两种分别含有双硫键、邻硝基苄酯的多官能团试剂HCP、NOP，依次进行L-丙交酯（LLA）、CL的开环聚合和tBA、甲基丙烯酸2-(二异丙氨基)乙酯（DPAEMA）、NIPAM等单体的RAFT聚合，制备得到链中炔基化的PLLA-b-PtBA（BC1）、PLLA-b-PDPAEMA（BC2）、PCL-b-PNIPAM（DE）嵌段共聚物。然后，采用嵌段共聚物和PEG-(N3)2进行分步点击反应，结合水解反应，合成了具有温度、还原、光照以及CO2/pH多重刺激响应的PEG-PLLA-PtBA-PCL-PNIPAM（Q1）和PEG-PLLA-PDPAEMA-PCL-PNIPAM（Q2）、PEG-PLLA-PAA-PCL-PNIPAM（Q3）杂臂星。测试结果表明，所合成聚合物结构精致、分子量可控性好、PDI不超过1.14，它们在还原和紫外光照时能“降解”形成ABDE和ABD等类型杂臂星。在水相自组装的基础上，研究了包覆药物分子DOX和染料分子尼罗红（NR）聚集体的释放动力学，发现通过双重或者三重刺激的协同作用，能够有效调控药物释放过程。通过调控外加的光响应作用，能够实现尼罗红在短时间内的大量释放，可以在大范围内调控释放速率和累计释放量，从而很好地诠释了临床实验中靶向富集快速释放的应用理念。综上所述，本研究在多组分杂臂星形聚合物中引入断裂键和响应链段，通过自组装和共组装构筑了多重刺激响应体系，并较系统地研究了共聚物的物理化学性能、自组装形貌及药物释放过程的刺激应答。本研究丰富了多组分杂臂星的种类，有力促进了高分子合成化学的发展，同时也赋予传统星形聚合物更多的功能性，为其向生物领域内的发展和应用提供了切实可靠的依据。
【作者】缪柯；
【导师】赵优良；
【作者基本信息】苏州大学，应用化学，2014，硕士
【关键词】“活性”/控制聚合；星形聚合物；刺激响应性；自组装；药物释放；

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