电离辐射在H1299非小细胞肺癌细胞中诱导旁效应的分子机制研究

【摘要】电离辐射诱导旁效应是指在直接受照细胞周围的未受照射细胞所表现出来的生物学变化。尽管随着研究技术的不断进步，许多研究者运用不同的检测技术和手段在体内、体外都证实了电离辐射诱导旁效应现象的存在，但是辐射诱导旁效应的分子机制仍然不是很明了。例如，尽管已有研究表明TGF-β1（transforminggrowthfactor-β1）在旁效应中发挥重要作用，但具体分子通路却不清楚。另一方面，尽管在旁效应细胞和旁效应组织中存在miRNA表达谱的变化，但miRNA对旁效应的发生是否具有调控作用却鲜有报道。因此本课题首先验证了X射线照射H1299人非小细胞肺癌细胞可诱导经培养液介导的旁效应，并且旁效应的表现与照射后的时间有关，表现为与未照射条件培养液相比，照射后1小时收集的照射条件培养液（1hRCM）可引起旁效应细胞出现氧化应激和产生DNA损伤，而照射后18小时收集的照射条件培养液（18hRCM）可导致旁效应细胞出现周期阻滞和增殖速度减慢。然后我们深入研究了TGF-β1信号通路在辐射诱导H1299细胞产生旁效应中的作用。结果显示受照信号细胞和旁效应细胞中的TGF-β1信号通路对于旁效应的产生同样重要。更有趣的是，我们发现1hRCM可以导致旁效应细胞的miR-21表达增加，18hRCM却导致旁效应细胞的miR-21表达下降，并且旁效应细胞miR-21水平的改变依赖于信号细胞和旁效应细胞中的TGF-β1信号通路。进一步研究显示，降低旁效应细胞中miR-21水平可以阻止1hRCM引起的旁效应细胞中ROS水平的增加和DNA损伤的产生，而增高旁效应细胞中miR-21水平可以阻止18hRCM引起的旁效应细胞增殖减慢现象的发生。综合以上结果，我们提出：TGF-β1-miR-21-ROS信号通路在X射线诱导的H1299细胞旁效应中发挥着重要的调控作用。并且，本论文还发现辐射诱导的人非小细胞肺癌H1299旁效应细胞存在适应性反应，因此又对其发生的机制进行了研究。结果显示条件培养液诱导的旁效应和适应性之间存在关联，用未照射条件培养液和照射条件培养液培养的H1299旁效应细胞受照后产生适应性反应，表现为旁效应细胞受照后其克隆存活能力较直接受照细胞高；并且受照细胞和旁效应细胞中的TGF-β1信号通路对该适应性有重要调控作用；另外旁效应细胞经照射条件培养液培养后其胞内SOD2表达降低，提示SOD2可能未参与旁效应细胞的适应性这个过程。这些现象的发现和机制的揭示丰富了电离辐射诱导旁效应的分子机制，为miRNA在旁效应中的调控作用提供了直接证据，并且有可能为临床肺癌放射治疗方案的优化以及预后评估提供一定的参考依据。
【作者】蒋友芹；
【导师】杨红英；
【作者基本信息】苏州大学，放射医学，2014，硕士
【关键词】电离辐射旁效应；TGF-β1信号通路；miR-21；ROS；肺癌；适应性；

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