Pentraxin3对过敏性紫癜患儿病情的预测和指导作用研究

【摘要】目的过敏性紫癜(Henoch-Schonleinpurpura,HSP)是一种小儿内科常见的系统性小血管炎症性疾病,其病理特点是IgA介导的全身小血管炎症性损伤,主要累及皮肤、关节、消化道和肾脏,其特征性的表现为非血小板减少性紫癜,关节肿胀、疼痛,腹痛、消化道出血,血尿、蛋白尿等临床症状,此外还可以出现外周及中枢神经系统累及、肺出血、梗阻性输尿管炎、睾丸炎等少见症状。其中HSP累及肾脏造成肾脏损伤被称为紫癜性肾炎(Henoch-Schonleinpurpuranephritis,HSPN)。HSP的各种肾脏外症状均为暂时性损伤,不会对患者机体造成长期慢性的损伤,而肾脏损伤则具有长期性和持续性的特点。HSPN的出现及其严重程度是决定HSP患儿长期预后的关键因素,因此预测HSPN的出现并有效的监测其病情变化对于HSP患儿取得良好预后具有重要意义。HSP的病因多种多样,病原体感染、肿瘤、药物及自身免疫紊乱均可以诱发HSP。HSP的发病机制至今未完全明了,不过免疫因素是HSP的发病过程中的关键因素,细胞因子、粘附分子、炎性细胞、补体激活等因素在HSP的发病中起着重要作用。此外,半乳糖缺陷的IgA1(galactose-deficientIgA1,Gd-IgA1)在HSPN的发病机制中具有特异性的作用,Gd-IgA1诱发HSPN的出现包括Gd-IgA1的合成、Gd-IgA1免疫复合物在肾小球系膜区沉积、补体系统激活、炎症细胞浸润以及系膜细胞的活化增殖等一系列过程。正五聚蛋白3(pentraxin3,PTX3)和C-反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)均隶属于正五聚蛋白(pentraxins)超家族,PTX3是长pentraxins的原型肽,CRP属于短pentraxins。CRP作为人类的主要急相蛋白,在各种炎症因子(主要是IL-6)的作用下由肝脏合成。与CRP不同,PTX3可以在多种细胞因子和内毒素(如IL-1,TNF,细菌代谢产物等)的刺激下在多种外周组织和细胞内(如内皮细胞,巨噬细胞,髓系细胞,平滑肌细胞,树突细胞、滑膜细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肺泡上皮细胞、胶质细胞、成纤维细胞等)合成,而IL-6不能诱导PTX3的合成。目前临床研究发现PTX3在各系统疾病(心血管系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统、结缔组织病、感染性疾病、中毒等)的病理生理过程中起着重要作用,是一种灵敏的可以反映病情变化及严重程度的生物学标志物。作为一种可以在多种促炎信号刺激下表达的炎症生物学指标,PTX3表现出与众多免疫系统相关性疾病均有着密切的关系,多种各系统免疫相关性疾病中都可以发现PTX3的高表达,并且PTX3水平和疾病病情、并发症的出现以及预后均有着密切关系。本实验研究HSP患儿血浆PTX3浓度的变化,探讨血浆PTX3含量对HSP病情的指导作用及其对HSP患儿合并肾脏损伤的早期预测作用。方法研究对象共108名儿童,包括从2010年3月至2013年2月在山东大学齐鲁医院小儿内科初诊并住院治疗的HSP患儿71名,其中无肾脏损伤的HSP(Henoch-Schonleinpurpurawithoutnephritis,HSP/no-nephritis)患儿34名,紫癜性肾炎(Henoch-Schonleinpurpuranephritis,HSPN)患儿37名,以及正常健康对照组儿童(normalcontrols,NC37名。收集研究对象的血清、血浆和尿液样本进行血清尿素氮(bloodureanitrogen,BUN)、血清肌酐(creatinine,Cr)、尿液微量白蛋白(microalbumin,MALB)、尿液β2-微球蛋白(β2-microglobulin,α2-MG)、血浆PTX3和血浆C-反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)检测,采集HSPN组患儿24小时尿液进行24小时尿蛋白定量检测。血清BUN和Cr于山东大学齐鲁医院临床生化检验室检测,尿液MALB和β2-MG于山东大学齐鲁医院中心实验室检测,血浆PTX3和血浆CRP浓度采用酶联免疫吸附测定法(enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)于山东大学齐鲁医院低温医学研究室检测,24小时尿蛋白定量于山东大学齐鲁医院急诊化验室检测。采用IBMSPSS20.0软件进行统计学分析。对于各组分类变量的比较采用χ2检验,对于各组连续变量的比较依据数据的条件采用Kruskal-Wallis秩和检验,Wilcoxon秩和检验,T检验及方差分析检验。应用Spearman相关分析检测各个观测指标之间的相关性。应用受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)曲线分析来比较和描述PTX3和CRP对于疾病的诊断能力。ROC曲线下的面积(areaundertheROCcurve,AUCROC)为1.0时预示着完美的诊断价值,AUCRCO为0.5则无诊断价值,0.5～0.7有较低的诊断价值,0.7～0.9有一定的诊断价值,0.9～1.0有较强的诊断价值,同时描述诊断临界值、敏感度、特异度及置信区间(confidenceinterval,CI)。结果1.NC儿童年龄为7.19±3.22岁,男孩19名(51.35%),女孩18名(48.65%),HSP患儿年龄6.88±2.44岁,男孩34名(47.89%),女孩37名(52.11%),两组儿童的年龄和性别组成之间无统计学差异(p>0.05)；NC儿童年龄为7.19±3.22岁,男孩19名(51.35%),女孩18名(48.65%),HSP/no-nephritis患儿年龄6.78±2.73岁,男性16名(47.06%),女性18名(52.94%)；HSPN患儿年龄6.97±2.17岁,男性18名(48.65%),女性19名(51.35%),三组患儿年龄及性别构成也无统计学差异(p>0.05)。2.NC组儿童与HSP患儿血清BUN浓度之间无统计学差异(3.18±1.09mmol/Lvs.3.36±1.12mmol/L,p>0.05);NC组儿童与HSP患儿血清Cr浓度之间也无显著性差异(25.14±10.48μmol/Lvs.27.59±11.96μmol/L,p>0.05)。NC组儿童、HSP/no-nephritis患儿、HSPN患儿三者血清BUN浓度之间无统计学差异(3.18±1.09mmol/Lvs.3.09±0.88mmol/Lvs.3.61±1.25mmol/L,p>0.05);NC组儿童、HSP/no-nephritis患儿、HSPN患儿三者血清Cr浓度之间也无统计学差异(25.14±10.48μmol/Lvs.26.68±11.75μmol/Lvs.28.43±12.24μmol/L,p>0.05)。3.治疗前,HSP患儿血浆PTX3浓度明显高于NC组儿童(4.27(2.92,7.30)ng/mlvs.1.24(0.87,2.08)ng/ml,p<0.05);HSP患儿血浆CRP浓度明显高于NC组儿童(5.55(3.49,8.02)mg/Lvs.2.24(0.96,4.74)mg/L,p<0.05)。治疗后,HSP患儿血浆PTX3浓度和血浆CRP浓度较治疗前均明显下降(4.27(2.92,7.30)ng/mlvs.1.27(0.92,2.19)ng/ml,p<0.05;5.55(3.49,8.02)mg/Lvs.2.45(1.36,3.41)mg/L,p<0.05)。治疗前,NC组儿童、HSP/no-nephritis患儿、HSPN患儿三者PTX3浓度之间相比较HSPN>HSP/no-nephritis>NC(6.99(4.18,9.78)ng/mlvs.3.19(1.13,4.27)ng/mlvs.1.24(0.87,2.08)ng/ml,p<0.05)。HSP/no-nephritis患儿和HSPN患儿血浆CRP浓度均高于NC组儿童(5.16(3.84,8.27)mg/Lvs.2.24(0.96,4.74)mg/L,p<0.05;5.67(3.43,8.07)mg/Lvs.2.24(0.96,4.74)mg/L,p<0.05),HSP/no-nephritis患儿和HSPN患儿血浆CRP浓度相比无统计学差异(5.16(3.84,8.27)mg/Lvs.5.67(3.43,8.07)mg/L,p>0.05)。治疗后,HSP/no-nephritis患儿血浆PTX3浓度和血浆CRP浓度较治疗前显著下降(3.19(1.13,4.27)ng/mlvs.1.08(0.65,2.19)ng/mlp<0.05;5.16(3.84,8.27)mg/Lvs.2.52(1.38,4.02)mg/L,p<0.05)。治疗后,HSPN患儿血浆PTX3浓度和血浆CRP浓度较治疗前也明显下降(6.99(4.18,9.78)ng/mlvs.1.29(1.01,2.26)ng/ml,p<0.05;5.67(3.43,8.07)mg/Lvs.2.36(1.26,3.29)mg/L,p<0.05)。4.HSP患儿尿液MALB浓度明显高于NC组儿童(24.50(10.20,120.00)mg/Lvs.8.30(6.05,11.00)mg/L,p<0.05)。HSP患儿尿液p2-MG浓度明显高于NC组儿童(0.19(0.12,0.39)mg/Lvs.0.11(0.07,0.14)mg/L,p<0.05)。HSPN患儿尿液MALB浓度高于NC组儿童及HSP/no-nephritis患儿(108.00(56.10,1800.00)mg/Lvs.8.30(6.05,11.00)mg/L,p<0.05;108.00(56.10,1800.00)mg/Lvs.10.75(6.65,16.78)mg/L,p<0.05),NC组儿童尿液MALB浓度与HSP/no-nephritis患儿相比无显著差异(8.30(6.05,11.00)mg/Lvs.10.75(6.65,16.78)mg/L,p>0.05)。HSPN患儿尿液β2-MG浓度高于NC组儿童及HSP/no-nephritis患儿(0.37(0.18,1.02)mg/Lvs.0.11(0.07,0.14)mg/L,p<0.05;0.37(0.18,1.02)mg/Lvs.0.14(0.10,0.19)mg/L,p<0.05),NC组儿童尿液β2-MG浓度与HSP/no-nephritis患儿相比无显著差异(0.11(0.07,0.14)mg/Lvs.0.14(0.10,0.19)mg/L,p>0.05)。5.依据24小时尿蛋白定量将HSPN分为3组,Ⅰ组<150mg/d,Ⅱ组150mg/d～1000mg/d,Ⅲ组>1000mg/d。三者血清BUN浓度之间无显著差异(3.71±0.89mmol/Lvs.3.76±1.24mmol/Lvs.3.37±1.65mmol/L,p>0.05)。三者血清Cr浓度之间无显著差异(24.07±11.43μmol/Lvs.29.18±9.97μmol/Lvs.32.84±14.14μmol/L,p>0.05)。Ⅲ组患儿尿液MALB浓度明显高于Ⅰ组和ⅡI组(2195.00(1775.00,6087.50)mg/Lvs.45.10(17.45,69.13)mg/L,p<0.05;2195.00(1775.00,6087.50)mg/Lvs.120.00(82.00,180.00)mg/L,p<0.05),Ⅰ组和Ⅱ组之间无显著差异(45.10(17.45,69.13)mg/Lvs.120.00(82.00,180.00)mg/L,p>0.05)。Ⅲ组患儿尿液β2-MG浓度明显高于Ⅰ组和Ⅱ组(1.55(1.00,2.65)mg/Lvs.0.16(0.11,0.25)mg/L,p<0.05;1.55(1.00,2.65)mg/Lvs.0.37(0.27,0.77)mg/L,p<0.05),Ⅰ组和Ⅱ组之间无显著差异(0.16(0.11,0.25)mg/Lvs.0.37(0.27,0.77)mg/L,p>0.05)。Ⅲ组患儿血浆PTX3浓度明显高于Ⅰ组和Ⅱ组(9.98(8.41,15.74)ng/mlvs.4.32(2.86,6.72)ng/ml,p<0.05;9.98(8.41,15.74)ng/mlvs.4.96(4.16,9.42)ng/ml,p<0.05),Ⅰ组和Ⅱ组之间无显著差异(4.32(2.86,6.72)ng/mlvs.4.96(4.16,9.42)ng/ml,p>0.05)。三者血浆CRP浓度之间无显著差异(4.88(3.28,7.05)mg/Lvs.4.15(2.28,8.36)mg/Lvs.7.10(5.69,10.25)mg/L,p>0.05),6.HSPN患儿血浆PTX3浓度与血清BUN(p=-0.141,p=0.405)和Cr(p=0.150,p=0.375)浓度无相关性。血浆PTX3浓度与血浆CRP浓度(p=0.532,p=0.001)、尿液MALB浓度(p=0.606,p<0.001)、尿液β2-MG浓度(p=0.490,p=0.002)及24小时尿蛋白定量(p=0.650,p<0.001)之间存在明显的正相关关系。血浆CRP浓度与血清BUN浓度(p=0.017,p=0.918)、血清Cr浓度(p=-0.021,p=0.902)、尿液MALB浓度(p=0.293,p=0.078)、尿液β2-MG浓度(p=0.109,p=0.520)及24小时尿蛋白定量(ρ=0.315,p=0.058)之间均不存在明显的相关关系。7.血浆PTX3的ROC曲线下面积(areaundertheROCcurve,AUCROC)为0.837(p<0.001),95%置信区间(confidenceinterval,CI)为0.745～0.929。血浆PTX3诊断HSPN的最佳临界值为4.30ng/ml(敏感度73.0%,特异度79.6%),HSP患儿血浆PTX3浓度大于4.30ng/ml可能预示着出现HSPN。血浆CRP的AUCROC为0.514(p=0.845)(95%C10.377～0.650),血浆CRP浓度在预测HSP患儿是否并发HSPN方面无诊断意义。结论1.PTX3在HSP的多系统血管炎症中有着重要作用,HSP患儿血浆PTX3明显升高,尤其以HSPN患儿更为突出；2.PTX3参与了HSP患儿肾脏损伤的发生发展过程,与血浆CRP相比,血浆PTX3可以成为早期预测HSP患儿合并HSPN的潜在生物学标志物；3.与血浆CRP相比,血浆PTX3浓度与HSPN肾脏损伤程度正相关,可以成为监测HSPN病情变化的有效生物学指标。
【作者】葛伟；
【导师】孙若鹏；
【作者基本信息】山东大学，儿科学（专业学位），2014，博士
【关键词】正五聚蛋白3；过敏性紫癜；紫癜性肾炎；微量白蛋白；β2-微球蛋白；

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