蛋白质分块量子化学计算方法的发展和振动斯塔克效应的研究

【摘要】蛋白质是生命活动的主要承载体,研究蛋白质的结构和功能有着非常重要的工业和医药价值。存在于蛋白质表面及其内部的静电场作为蛋白质内部主要相互作用的来源影响着蛋白质结构和功能的方方面面。对于蛋白质内部静电性质的研究吸引了大批实验和理论科学家的关注。振动斯塔克光谱在实验上被广泛的应用于探测蛋白质内部动力学行为的变化。通过向蛋白质内部插入含有某些特殊基团的探针的方法,通过线性斯塔克光谱可以在实验上比较精确的测量蛋白质内部静电场变化。理论上基于分子力场的动力学模拟方法为在微观尺度上揭示蛋白质的各种性质提供了非常有力的工具。基于分子力场的计算结果可以直接与实验上测得的数据进行比较,从而可以在分子层面上更加深入的分析和解释实验数据,甚至做出合理的预测。现在常用的分子力场模型比如AMBER,CHARMM,OPLS等在静电性质的计算上大多采用平均场近似的电荷模型的方法,缺少了由于蛋白质内部特殊的静电环境所带来的静电极化效应。虽然这种近似的电荷模型方法对于蛋白质动力学行为模拟的影响是有限的,但是越来越多的理论工作指出在蛋白质的某些性质的计算中已经达到了不可忽略的程度。在前人工作的基础上,我们把运用了量子化学计算方法从而考虑了蛋白质特殊的静电环境带来的极化效应的电荷polarizedprotein-specificcharge(PPC)运用到人体醛糖还原酶(hALR2)线性斯塔克光谱的计算中,同时进行了基于传统的非极化AMBER力场的光谱计算。通过直接和实验值进行比较,我们发现基于极化电荷模型的力场比传统非极化的AMBER力场能给出更切合实验数据的计算结果,说明极化效应在蛋白斯塔克光谱的计算方面有着非常重要的作用,同时也揭示出现在常用的非极化的AMBER力场在与静电直接相关的性质的计算上需要进一步的提高。通过对蛋白质内部电场和stark光谱的研究,我们发现经典的力场模型在借助于高等级的量子化学计算后,能够更好重复试验的结果,而在现存的理论计算方法中,基于量子力学的计算方法是最为精确和可靠的。对于小的体系,在采用了适当的方法后,我们通常可以完成化学精度甚至于光谱精度的计算。理论化学家总是希望能够将量子化学的计算方法应用到尽可能大的分子体系中去。虽然近些年来计算机的发展对于含有几百甚至上千原子的分子,已经基本可以实现量子力学级别的计算,但是现在许多科学研究中要研究的分子所包含的原子的数目通常要远超出这个数值。比如像蛋白质分子,要进行传统意义上的量子化学的计算仍然是一项比较巨大的挑战。为了解决这样的问题,我们课题组自主开发和编写了一套基于分块的线性标度的量子化学的计算方法：MolecularFractionationwithConjugateCaps(MFCC,分子碎片共轭帽),这种方法已经被应用到蛋白质性质计算的很多方面。为了提高这种方法对于蛋白质总能量的计算精度一种新的GeneralizedMolecularFractionationwithConjugateCaps/MolecularMechanics(GMFCC/MM,推广的分子碎片共轭帽)方法被提出来。基于这种方法我们进一步发展了静电嵌入的推广的分子碎片共轭帽的方法：ElectrostaticallyEmbeddedGeneralizedMolecularFractionationwithConjugateCap(EE-GMFCC,静电嵌入的推广的分子碎片共轭帽)以便更精确地计算蛋白质总能量。在这种方法中蛋白质的总能量由各个碎片计算得到的能量的线性组合得来。在所有碎片分子的计算中,通过简单的静电嵌入的方式来引入除去碎片分子以外的环境效应。通过对18个真实蛋白质体系在HF/6-31G*水平上的计算我们发现与传统意义上的全体系的量子化学的计算结果相比较,静电嵌入的方案相对于原来的推广的分子碎片共轭帽的方法把平均误差缩减到2.39kcal/mol。我们通过采用不同的两体截断半径的方法测试了几个含有几百原子具有三维结构的蛋白质体系,结果表明两体的相互作用矫正对于计算精度也有较大的贡献。EE-GMFCC的方法在MP2和DFT水平上的计算相对于全体系的量子计算的结果误差也都只有几个kcal/mol。而相对于全体系量子化学的计算对于含有几百个原子的蛋白质我们这种方法的计算效率有非常明显的提高,从而可以把量子化学的计算方法推广到任意大小尺寸的蛋白质分子中。蛋白质内部电场影响着蛋白质的结构和功能,而外电场对蛋白质空间结构的完整性同样有着重要的影响,有实验表明微波场能够在不引起热效应的前提下改变蛋白质的三维构象。外电场对蛋白质动力学的非热效应在实验上引起了广泛的关注。但是就现在的状况而言实验上的数据还不能对这些效应作出原子层面上的解释,借助于分子动力学的模拟我们能够在原子尺度上揭示其微观机理。应用分子动力学模拟的方法,我们在不同的外电场值下对牛胰岛素蛋白质进行了一系列长达1个微妙的动力学模拟,在模拟中我们发现0.15V/nm的外电场并没有对胰岛素蛋白的二级结构产生较大的影响,而0.25V/nm及以上强度的外电场可以破坏胰岛素的二级结构,当外加电场强度在0.15～0.60V/nm时,蛋白质二级结构开始出现破坏所需要的模拟时间与外加电场的大小没有十分明确的相关性。一系列的结果显示在这个外加电场的范围内(0.15～0.60V/nm)蛋白质长时间暴露在外电场中的时间累积效应是导致蛋白质二级结构破坏的主要因素。当外加电场的值大于0.60V/nm时,外电场的强度对蛋白质内部氢键的寿命有着非常重要的影响。蛋白质内部氢键在外加电场为1.0V/nnm时出现了快速演化显示出外加电场能够加速蛋白质的折叠或者破坏蛋白质的结构。
【作者】王宪位；
【导师】张增辉；何晓；
【作者基本信息】华东师范大学，原子与分子物理，2014，博士
【关键词】线性标度；量子化学；斯塔克光谱；极化效应；静电嵌入；分子动力学；外电场；

【参考文献】
[1]王海南.海德格尔上帝观[D].湖南师范大学,宗教学,2013,硕士.
[2]吴晓波,赵仁德,胡超然,马帅.基于改进自适应陷波滤波器的锁相方法[J].电力系统自动化,2014,05:103-108.
[3]陈尚林,苏泽峰.一种用于雷达可编程信号处理机的通用开发系统[J].电讯技术.1987(06)
[4]李蕾.西部退耕还林还草效益评价与补偿政策研究[D].中国农业大学,土地资源管理,2004,硕士.
[5]吉旭,唐建华,朱立嘉,令狐荣茂.基于类的面向对象的知识模型表达模式[J].化工自动化及仪表,2004,02:1-4+14.
[6]马朔.钢筋混凝土框架结构连续倒塌机理分析[D].西南交通大学,结构工程,2013,硕士.
[7]夏琼瑶.都市水墨人物画的现状[D].云南艺术学院,中国人物画,2014,硕士.
[8]丁智.围填海对渤海湾海岸带景观格局演变的遥感研究[D].中国科学院研究生院（东北地理与农业生态研究所）,地图学与地理信息系统,2014,硕士.
[9]胡磊.含重过渡金属Pt、Hg的有机—多酸杂化材料的制备与表征[D].湖北大学,有机化学,2012,硕士.
[10]齐继.独塔不等跨斜拉桥施工监控和受力分析[D].北京交通大学,2014.
[11]杨海燕.功能对等理论在经贸类文本汉译中的应用[D].河北师范大学,翻译,2013,硕士.
[12]吴雁汶.云南省金融生态环境与经济协调发展的评价及对策研究[D].云南师范大学,金融学,2013,硕士.
[13]马竹梧,许祖泽.芬兰罗德洛基拉赫钢铁厂自动化[J].冶金自动化,1999,05:6-11.
[14]何绍利,那云蛟,于德才.提高车站电台电池容量测试水平的方法[J].铁道通信信号.2000(11)
[15]王芳.多媒体计算机辅助语言教学在高中英语教学中的应用[D].华中师范大学,学科教学,2013,硕士.
[16]桂廷.基于GVF模型的低质量指纹图像方向场提取[D].西安电子科技大学,电路与系统,2012,硕士.
[17]张龙平.螺带式搅拌状态下木质纤维素预处理反应器的计算流体力学模拟与设计[D].华东理工大学,生物化工,2014,硕士.
[18]陈文斌.浦城县丹桂产业发展思路与对策研究[D].福建农林大学,农村与区域发展,2012,硕士.
[19]管宇.钢框架—预制混凝土抗侧力墙装配式结构施工和使用阶段竖向受力性能研究[D].长安大学,结构工程,2014,硕士.
[20]陈洁.面向科技服务业的O2O集成服务模式研究[D].北京交通大学,2014.
[21]闫志峰.仿骨β-TCP生物陶瓷制备与研究[D].吉林大学,农业机械化工程,2014,硕士.
[22]张伟.相同气候条件下不同洞穴沉积差异机理研究[D].南京师范大学,第四纪地质学,2012,硕士.
[23]耿晓军,席裕庚.基于HM非线性模型的滚动时域H_∞控制[J].自动化学报,2000,01:72-77.
[24]陈伊萍.论杂糅性在布莱恩·卡斯特罗的小说《上海舞》中的体现[D].内蒙古大学,英语语言文学,2014,硕士.
[25]赵文玉,李芳,张海懿.40Gbit/s信号传输距离浅析[J].电信网技术.2005(03)
[26]唐澍敏.绿色贸易壁垒问题及其法律对策[D].湘潭大学,国际法,2003,硕士.
[27]何海波.论建设我国集约型经济增长方式的行政法治研究[D].东北大学,宪法学与行政法学,2010,硕士.
[28]李国龙.清代词人叶申芗研究[D].南京师范大学,中国古代文学,2012,硕士.
[29]姜义军.浦东铁路开行市郊列车的客流需求研究[J].城市轨道交通研究.2008(02)
[30]陈奕煦.鼎正建设长庆泾河工业园综合楼项目绩效评估体系研究[D].西安建筑科技大学,工商管理,2013,硕士.
[31]董克发.报废汽车回收的“乱”与“治”[J].汽车维修.1996(06)
[32]赵海华.连续性血液净化治疗对脓毒血症患者血浆PAF、TXB_2、6-keto-PGF_(1α)水平影响[D].河北医科大学,内科学,2013,硕士.
[33]赵匡.基于SDR-4000的软件无线电体系架构设计实现[D].国防科学技术大学,军事通信学,2012,硕士.
[34]李娜.合作学习对高中生英语阅读理解能力提高的研究[D].河北师范大学,学科教学,2012,硕士.
[35]谭雅如.GT公司融资租赁项目风险管理研究[D].西北大学,工商管理（专业学位）,2014,硕士.
[36]肖进胜,单姗姗,段鹏飞,涂超平,易本顺.基于不同色彩空间融合的快速图像增强算法[J].自动化学报,2014,04:697-705.
[37]张会珍.高层住宅建筑中竖向抗侧力构件的优化设置[D].南昌大学,结构工程,2012,硕士.
[38]许红星.小麦五个抗白粉病基因分子标记的建立[D].河南大学,植物学,2004,硕士.
[39]张莉.重载冗余机械臂运动学力学分析及路径规划[D].哈尔滨工业大学,机械电子工程,2014,硕士.
[40]陶成.获得篮球运动技能阶段模型和影响绩效因素研究[D].北京体育大学,2007.
[41]蒋维昱.学生宿舍管理系统的分析与设计[D].云南大学,软件工程,2012,硕士.
[42]宗亚飞.叉车节能技术仿真研究[D].太原科技大学,车辆工程,2014,硕士.
[43]熊子晨.航空公司签派员资质管理系统的研究[D].中国民用航空飞行学院,交通运输规划与管理,2013,硕士.
[44]许琳瑶.从“振兴中华”读书活动到全民阅读推广工作：1982-2012[D].南京大学,图书馆学,2013,硕士.
[45]王洪,冯嘉礼.基于属性论方法的股市预测算法[J].复旦学报(自然科学版),2004,05:941-943.
[46]黄自萍,徐伶俐,周继顺.起伏地表声波方程的数值模拟[J].石油地球物理勘探,2006,03:275-280+362+15.
[47]王晓锋.英国比较法纵论[D].华东政法学院,法律史,2004,硕士.
[48]周建超.吊装工艺下钢管混凝土拱桥施工控制关键技术研究[D].西南交通大学,建筑与土木工程,2013,硕士.
[49]薛凯.一价铜含氮杂环类配合物发光材料的合成、结构与性质研究[D].浙江理工大学,应用化学,2014,硕士.
[50]闫巍.当代中学生媒体素养现状调查与培养策略研究[D].东北师范大学,现代教育技术,2012,硕士.