mRECIST标准在评估原发性肝癌治疗疗效肿瘤活性的临床价值

【摘要】研究背景原发性肝癌(HCC)是我国常见的恶性肿瘤,多年来发病率、死亡率居高不下,严重地威胁着人民的健康。全世界1990年的肝癌死亡数为42.7万人,而我国占其中的53%。其死亡率在消化系统恶性肿瘤中居第三位,仅次于胃癌和食管癌。在我国,约80%的HCC患者为HBV感染,其他一些致病因素包括黄曲霉素、饮用水污染以及过量饮酒等。近二十年来,由于影像医学的发展,HCC的诊断已经日臻完善,绝大多数患者皆能获得准确的临床诊断。计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)是目前肝脏病变影像诊断最主要的无创性检查技术,正电子发射计算机断层显像(PET)的应用,为肝癌的诊断提供了一种全新的技术。不过由于肝内存在能分解脱氧葡萄糖的酶系,18F-FDG显像诊断HCC的阳性率不及其它肿瘤。根据不同分期,HCC的治疗方法有很多,从根治性手术切除,到多种多样的肝内肿瘤局部治疗,肝癌切除术是目前认为唯一可能根治肝癌的治疗方法。在HCC的非手术治疗方法中,肝动脉栓塞化疗(TACE)是主要的治疗方法。随着近年来分子靶向治疗手段在临床不断取得的进展,小分子靶向药物在肝癌领域也有所斩获。其中,索拉非尼治疗HCC已经获得批准上市,成为一个新的治疗HCC的手段。无论采用何种治疗方法,治疗前首先有明确的判定治疗疗效的标准是必须的。临床上判断肿瘤治疗有效的最终依据是患者的总体生存是否得到改善。但是基于肿瘤变化情况的近期疗效由于可以迅速判断治疗是否有效,易于得出结论,因此也是重要的观察内容。在临床应用中,人们普遍期望认为理想的近期疗效判断标准不仅能准确地判断肿瘤治疗疗效,并且这样一个近期疗效同时可以体现在生存时间上。肿瘤治疗后疗效评价有多个标准可作参考,最初有WHO标准,之后的RECIST指南应用更为广泛。WHO标准与1981年提出,其测量方法是基于测量肿瘤长短两条边之和。过去相当长的一段时间里,WHO标准是世界公认的恶性肿瘤疗效评价的标准方法。然而,人们在应用这一标准过程中发现许多不足之处。1994年,一个大型的国际组织重新评估了这一评价标准,于2000年提出新的RECIST(responseevaluationcriteriainsolidtumors)标准。它以单径测量法取代双径测量法,取消单个病灶增大作为疾病进展的判定标准,并与WHO标准有着不同的对疾病进展和治疗有效的界定范围。然而,RECIST标准也有其不足。研究者的人为误差仍然是RECIST标准未能解决的问题。当病灶边缘不规则或推测得到时,测量差异最大。所以在2009年,在原来RECIST标准的基础上,RECIST标准又进行过一次更新,推出了RECIST1.1版本用以解决旧版本在应用中发现的问题。RECIST1.1标准的主要变化在于评估病变的数量,该评估标准还将肿瘤侵犯淋巴结包括在内,除此之外,修订的标准还提及那些不可测量的、非目标病灶的不一致的进展情况。最后,对于那些新的影像学检查,比如18FDG-PET也可以作为检测病灶评价疗效的依据。无论是WHO和RECIST标准,它们有一个共同特点,那就是忽略了治疗后肿瘤内部存在坏死的情况,测量没有体现出肿瘤的活性区域,仅仅根据肿瘤体积大小衡量。在HCC治疗的临床应用中,当采用分子靶向药物治疗,或者是动脉介入栓塞治疗(TACE)的手段时,如果仍然套用这些仅仅根据肿瘤尺寸改变的判定标准可能会被误导。为了纠正RECIST标准引起的偏差,EASL标准最早被推荐入临床评估肿瘤疗效。该标准利用增强对比的放射学影像估计有活力的肿瘤区域作为评估肿瘤疗效的最佳方法,而将存在的肿瘤坏死部分排除在外。有活力的肿瘤被定义为在增强CT或者MRI检查中动脉期造影剂的摄取。后来,EASL小组的定义的有活力的肿瘤概念后来被美国肝脏疾病联合会(AASLD)采纳。2010年AASLD-JNCIRECIST指南修订第一次包括基于RECIST标准修改的疗效评估方法,目的在于将之前研究中有活力肿瘤的概念补充到最新的框架中。这些补充被定义为HCC修正的RECIST评估方案(mRECIST)。新的mRECIST标准制定之后,人们研究普遍发现,mRECIST标准评价动脉栓塞化疗治疗HCC、索拉非尼靶向药物治疗治疗HCC方面更加准确,更加科学,从远期疗效的观察上也看出,mRECIST标准与生存期相关,能很好地预测预后。但是与此同时,新标准要求的增强CT或者MRI的条件对于检查的要求更加严格,这样一个标准能否替代RECIST标准从而广泛适用于HCC疗效评价并没有得到明确的回答。除此之外,回到人们提出mRECIST标准的出发点,我们不难发现,这个基于肿瘤活性区域而推出的新标准,尚未回答一个最基本的问题,那就是增强影像学上的改变是否能够代表肿瘤活性。本研究首先回顾性分析了我院2011-2012年进行肝动脉栓塞化疗的HCC患者,采用mRECIST标准进行疗效评估,以分析其在临床应用的价值,然后通过对比增强CT、MRI与PET-CT在诊断HCC肿瘤病灶的不同影像学改变,评估动脉增强CT、MRI在判断肿瘤活力中的价值。第一部分对比RECIST标准与mRECIST标准评价TACE治疗HCC疗效的不同本部分的研究目的是探讨对于TACE初治的HCC,mRECIST标准是否覆盖RECIST标准能够测量的原有人群,并且通过对比两种标准的不同,判断mRECIST标准能否将更好地区分出患者的不同疗效,并且能够真实地反映到生存时间上来。1.材料和方法1.1临床资料回顾性分析南方医院肝病肿瘤中心2010-2012年143例HCC患者,所有患者均为初始治疗,采用的治疗为肝动脉栓塞化疗。入组标准有：所有患者都是通过组织病理学或者非侵入性标准证实的HCC；在我单位初始治疗并且定期随访的患者；初始治疗前的检查包括：肝功能、AFP、增强CT扫描,至少每月一次。如果达到CR,患者每2到3月进行一次CT和AFP检测,直到肿瘤复发。入组的患者没有影响到生存期的严重肝病,以及其他危及到生命的恶性肿瘤疾患。1.2TACE治疗方法患者取平卧位穿刺右股动脉,置导管超选择性进入肝右动脉末梢分支,肝动脉造影后明确肿瘤主要供血动脉,根据造影结果对肿瘤病灶大小、数目、边界、有无动静脉瘘及癌栓等进行动脉化疗栓塞。肿瘤区灌注碘油与奥沙利铂、吡柔比星等化疗药物混成的乳剂,化疗灌注完毕后,可根据情况进行栓塞治疗,通常先用末梢类栓塞剂(如碘油乳剂、PVA等)缓慢经微导管灌注栓塞,再用明胶海绵增强栓塞作用。最后见肿瘤供血动脉血管铸型,造影剂停滞,肝肿瘤各末梢供血动脉及肿瘤染色区均未再显影,术毕拔管退鞘,右腹股沟区压迫止血,加压包扎24小时,术后保持股动脉穿刺的下肢制动。肝癌的化疗栓塞通常需要3-4次,每次间隔时间为2-3月。根据每个患者的全身状况和肿瘤内碘油的廓清,来安排其治疗间隔,原则上既要让正常组织得到最大程度恢复,又能保持治疗效果。对于已作有效栓塞,肿瘤内碘油沉积良好的患者,其治疗间隔可延长。1.3疗效评估采用集中的影像学回顾,既往影像学报告单作为参考,3名有丰富临床经验的影像学医师独立阅片分析,测量治疗前后肿瘤病灶直径的测量以及肿瘤增强部分测量。根据他们提交的结果输入计算机进行计算,最后按照RECIST和mRECIST标准判断得出疗效。整体疗效评估包括目标病灶的改变,非目标病灶反应和新近出现的病灶。肿瘤疗效由TACE治疗以后每一次影像学检查时间点来决定。若患者连续进行多次TACE治疗,根据每次TACE治疗后CT或MRI复查的结果,选择与治疗前相比较肿瘤治疗疗效最好的一次作为评价依据。根据RECIST标准,肿瘤完全缓解(CR)定义为肿瘤消失,部分缓解(PR)和进展(PD)定义为肿瘤长径之和至少分别缩小30%和增加20%,既不符合PR和PD要求属于稳定(SD)。mRECIST标准要求测量增强区域为准,CR动脉增强期所有病灶无增强；PR和PD分别为动脉期对比增强病灶直径之和至少缩小30%或增加20%,既不符合PR也不符合PD属于SD。1.4统计学分析采用SPSS20统计软件分析,RECIST和mRECIST一致性研究采用配对资料的卡方检验及Kappa检验oKaplan-Meier生存曲线分析不同组别间生存时间的差别。在对比两种不同检查方法测量肿瘤结节大小的定量分析上采用计量资料秩和检验。生存分析采用寿命表法,单因素分析采用log-rank检验,多因素Cox风险回归分析,P<0.05为有显著性差异。2.结果2.1患者一般特征确定适用于mRECIST标准评价的患者有128名,其中男性占115名,女性占13名,中位年龄55.68±12.75岁(25-83岁),所有患者ECOG评分(EasternCooperativeOncologyGroup)小于或等于2分,肝功能按Child-Pugh分级属于A级。2.2mRECIST适用范围的研究在治疗的143例患者中,均可以采用RECIST标准评价,但是有15例无法适用于mRECIST标准,适用范围占89.5l%(128/143)。分析不适用原因中,肿瘤边界不清、增强碘油分布不均导致的无法测量为最主要原因。其他原因还有肿瘤破裂干扰以及转移瘤无增强。2.3一致性研究在符合评价的128名患者中,根据RECIST标准,CR18人,PR64人,SD24人,PD22人,整体有效率(CR+PR)为64.06%(82/128)。根据mREICST标准,CR48人,PR52人,SD6人,PD22人,整体有效率(CR+PR)为78.13%(100/128)。mRECIST标准有效率较RECIST标准高,两者有统计学差异(p<0.001)。然后再对每一组不同疗效患者内部进行分析,结果显示,在根据RECIST标准符合PR的64名患者中,根据mRECIST标准有CR和PR两种不同疗效,其中28名患者(43.75%)符合CR,36人(56.25%)归为PR。同样,根据RECIST标准属于SD的24名患者中,根据mRECIST标准,分别有2人(8.33%)属于CR,16人(66.67%)归为PR,6人(25%)属于SD。总体上,两种评价方法显示疗效出现不同的患者共有46人,占到总人数的35.94%。经统计学分析Kappa=0.491(χ2=189.2P<0.001)小于0.75但是大于0.4,说明两个诊断标准一致性尚未达到满意程度,有统计学差异。2.3生存期观察在RECIST标准和mRECIST标准中分别进行生存时间的比较,有效的患者(CR+PR)与无效患者(SD+PD)都显示出了优势(P值均<0.001)。采用RECIST标准时达到CR,PR,SD和PD的中位生存时间分别为25.47月(95%CI20.50-30.43),17.42月(95%CI15.75-19.10),11.18月(95%CI9.01-13.35)和5.39月(95%CI4.14-6.64)。采用nRECIST标准时达到CR,PR,SD和PD的中位生存期分别为21.95月(95%CI19.69-24.22),14.04月(95%CI12.31-15.79),9.4月(95%CI7.03-11.77)和5.39月(95%CI4.13-6.64)。无论是采用RECIST标准还是mRECIST标准,临床疗效达到缓解(CR+PR)患者的生存时间都较那些没有明显效果的患者(SD+PD)延长,两者有统计学差异(P<0.001)。接下来我们继续针对不同标准每一组不同疗效患者内部进行分析,结果显示,在根据RECIST标准疗效符合PR的64名患者中,根据mRECIST标准有28人疗效符合CR和36人疗效符合PR,中位生存时间分别为20.27月(95%CI17.88-22.67)和15.47月(95%CI13.42-17.52),两者具有显著差异(χ2=7.638P=0.006<0.01).而在根据mRECIST标准疗效符合PR的52名患者中,根据RECIST标准的不同疗效同样可以分为PR和SD两组,两组间在生存时间上也有统计学差异(χ2=6.494P=0.01<0.05)。其中PR组36人,中位生存时间是15.47月(95%CI13.42-17.52),SD组16人,中位生存时间是10.68月(95%CI8.07-13.31)。而在根据mRECIST标准符合CR标准的48名患者中,根据RECIST标准有18人符合CR,28人符合PR,中位生存时间分别为25.47月(95%CI20.50-30.43)和20.27月(95%CI17.88-22.67),同样有统计学差别(χ2=4.256P=0.049<0.05)。2.4影响预后因素的多因素分析结果显示,RECIST疗效(3.286-7.99695%CI)、mRECIST疗效(5.094-15.30695%CI)、AFP水平(1.58-3.54795%CI),肿瘤数量(1.391-1.92795%CI),肿瘤大小(1.718-4.39795%CI)和ECOG评分(1.983-3.91595%CI)是影响OS的预后影响因子(p<0.0001)。而年龄(p=0.967>0.05)、性别(p=0.856>0.05)与预后无关。多因素Cox风险回归分析结果显示根据RECIST(P=0.01<0.0195%[CI]1.204-4.034)和mRECIST(P<0.00195%[CI]2.099-8.339)的肿瘤疗效结果是影响0S的独立预后因子。在其他的影响因子中,显示ECOG也是独立的预后影响因子(P=0.040<0.0595%[CI]1.24-3.127)。其余的三个临床变量,包块AFP水平(P=0.896>0.05),肿瘤尺寸(P=0.435>0.05),肿瘤数量(P=0.103>0.05)均不是独立的预后因子(表1-6)。3.结论3.1根据增强CT或者MRI检查制定的mRECIST标准只适用于大部分原有的RECIST标准。3.2mRECIST标准与RECIST标准相比较在有效的判断上有较大差别,mRECIST有效率较RECIST标准提高,两者有统计学差异(p<0.001)。3.3无论是采用RECIST标准还是ImRECIST标准,临床疗效达到OR患者的生存时间都较那些没有明显效果的患者(SD+PD)延长,两者有统计学差异(P<0.001)3.4针对不同标准每一组不同疗效患者内部进行分析,结果显示,在RECIST标准疗效符合PR的患者中,根据mRECIST标准符合CR的患者较符合PR的中位生存时间延长(P=0.006<0.01)。而在mRECIST标准疗效符合PR的患者中,根据RECIST标准符合PR和SD两组在生存时间上也有统计学差异(P=0.01<0.05)。而在mRECIST标准符合CR标准的患者中,根据RECIST标准符合CR的患者与符合PR的患者中位生存时间同样有统计学差别(P=0.049<0.05)。3.5无论单因素还是多因素Cox风险回归分析预后因素显示,RECIST疗效、mRECIST疗效都是影响OS预后的影响因子。第二部分动脉增强CT\MRI判断肿瘤活力中的作用和对mRECIST标准的影响mRECIST标准推出的初衷是新标准体现出肿瘤活性这一真实的状态。本部分研究重点探讨动脉增强CT和MRI是否真正实现了这一目标。同时,我们对PET-CT在判断HCC中肿瘤活性的情况也作一探讨。1.材料和方法1.1mRECIST标准肿瘤缓解与PET-CT关系回顾性分析南方医院肝病肿瘤中心2010年1月～2012年12月底的HCC住院患者,符合以下条件：1),经过TACE、手术切除、射频消融等治疗后行动脉增强CT或MRI复查,结果显示未见符合动脉增强特征肿瘤结节影,符合mRECIST标准中完全缓解标准；2),在行CT或者MRI检查后紧接着再次进行了PET-CT检查,观察是否存在具有肿瘤活性病变特征的放射性浓聚现象。所有患者进行定期随访至少12个月或者肿瘤复发,分析肿瘤复发情况。1.2增强CT/MRI与PET-CT一致性的关系回顾性分析南方医院肝病肿瘤中心2011年3月-2013年5月住院初治的HCC患者,先后进行动脉增强CT/MRI和PET-CT检查。以发现肿瘤阳性率为标准分析这两种不同影像学检查诊断肿瘤的准确性,以及他们的不同和影响两种检查不同结果的因素。在进行定性研究之后再进一步进行肿瘤大小的定量研究,对在两种检查方法下肿瘤最大直径分别进行测量,统计是否存在区别。1.3统计分析采用SPSS20统计软件分析,用配对资料的卡方检验进行一致性分析,在对比两种不同检查方法测量肿瘤结节大小的定量分析上采用计量资料秩和检验,P<0.05为有显著性差异。2.结果2.1mRECIST标准肿瘤缓解与PET-CT关系经过TACE、手术切除、射频消融等治疗后行动脉增强CT或MRI复查,结果显示未见符合动脉增强特征肿瘤结节影,符合mRECIST标准中完全缓解标准的9名患者,PET-CT检查发现有5名患者异常的放射性浓聚提示存在肿瘤残留,随访至第7个月时,5人HCC全部复发,复发率55.6%。同时入组9名患者4人符合RECIST标准的CR,5人符合PR标准,至第7月时,CR组2人复发,PR组3人复发。而PET-CT检查未显示肿瘤活性改变的患者至研究结束时没有复发。2.2增强CT/MRI与PET-CT一致性的关系一共有初治HCC患者69人纳入本研究,其中男性55人名,女性14人。采用增强CT/MRI或PET-CT共测得肿瘤病灶数目为108个,其中CT/MRI单独发现病灶24个,PET-CT发现病灶数目为16个,两项检查共同显示病灶数目为66个,两者均未显示病灶数目2个,合计病灶数目108个。以显示病灶阳性和阴性变化为诊断一致性标准,诊断符合一致病灶73个,诊断一致率62.96%,两组间统计分析并没有显著差别(χ2=1.986P=0.159>0.05)。2.3增强CT/MRI与PET-CT检查的定量分析采用增强CT/MRI或PET-CT两种方法检测都为阳性的病灶,对其肿瘤直径进行了测量,对比两种不同检查方法的测量结果进行定量分析。结果显示对于那些两种检查都能发现的病灶,他们在所测得的肿瘤直径的数值上并没有统计学差别(Z=-0.997P=0.319>0.05)。2.4肿瘤大小对增强CT/MRI与PET-CT一致性的影响根据两种检查方法查出的肿瘤大小分组,结果显示以病灶直径3厘米为标准进行分组是一个阳性分水岭。3厘米以下病灶有63个,其中两项检查一致病灶为27个,一致符合率为42.86%,两组间有显著差别(χ2=5.711P=0.017<0.05)。那些3厘米以上病灶有45个,其中41个病灶阳性诊断率一致,符合率为91.11%,已经没有统计学上的显著差别(χ2=0.067P=0.79>0.05)。3.结论3.1mRECIST标准根据增强CT或者MRI检查判断疗效存在假阴性风险。PET-CT可以检查出部分增强CT和MRI不能发现的病灶,但是PET-CT检查一样存在假阳性可能,不能充分体现出肿瘤活性特征。3.2增强CT和MRI与PET-CT检查HCC结节的差别主要体现在小于3厘米的小结节中。当肿瘤结节大于3厘米时,两组间的检查已经高度一致。总结本研究通过对比RECIST和mRECIST发现,两个标准的不同疗效组在OS上均有着显著的差别,影响了生存期的长短。而根据mRECIST标准,治疗有效组较无效组在生存时间上不仅同样存在差异,而且四个组别间差异呈现出明显的梯度改变,较好地体现了HCC治疗后不同疗效的转归。因此可以说mRECIST标准在预测肿瘤预后方面有着重要的临床价值。动脉栓塞化疗在HCC的治疗中占有重要的地位,特别是不能手术切除的患者,许多患者首次化疗栓塞治疗后肿瘤缩小并未能达到最大疗效,那么根据本研究结果,反复多次的治疗尽可能通过治疗最大程度地达到CR或者PR是必要的。在HCC患者进行的动脉栓塞化疗时,取得的近期疗效越好,越接近CR,预示着越好的远期疗效。尽管采用mRECIST标准能够较好预测预后,但是该标准适用范围不如ECIST标准广泛,如果不得到有效的解决,该标准在临床中的推广会受到影响。此外本研究通过对比PET-CT研究发现,mRECIST在判断HCC治疗后的肿瘤疗效时并没有真正反映出了肿瘤的活性,要达到这一目标,即使更新的PET/CT检查也存在不足,如何寻找、更新更适合的在影像学检查仍需要继续的探索和研究。
【作者】刘琦；
【导师】罗荣城；
【作者基本信息】南方医科大学，肿瘤学（专业学位），2014，博士
【关键词】原发性肝癌；mRECIST；CT；MRI；PET；肿瘤活性；

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