CEACAM-1与扩张型心肌病患者炎症反应、病情及预后的相关性研究

【摘要】[背景]扩张型心肌病是猝死和心衰的重要病因,并且是世界上儿童、青年进行心脏移植的最主要因素。本病常伴有恶性心律失常、猝死等,并且有极高的死亡率。而DCM的发病机制目前一直未明确,临床上尚无针对DCM的特异性治疗。并且DCM患者之间的预后及自然转归是存在巨大差异的。近年来认为持续的心肌炎症反应是其重要原因,炎症反应对心肌组织急性和/或慢性的损伤以及炎症因子介导的心肌损伤均可导致或诱发DCM。探索新的炎症因子已经成为目前研究DCM的热点,因为这将有可能帮我们找到准确的干预靶点并运用到临床实践从而制定针对DCM的治疗方案,可能将会成为治疗DCM的突破性措施。癌胚抗原相关细胞黏附分子-1(carcinoembryonicantigenrelatedcellularadhesionmolecule-1,CEACAM-1)是目前新发现的一种炎症分子。目前研究已经证明CEACAM-1通过调节T淋巴细胞参与了炎症性肠病的发病机制,并且有可能成为治疗炎症性肠病的新靶点。另外在CEACAM-1基因敲除的小鼠真皮损伤模型中可以发现单核细胞减少,淋巴管形成受损。近期研究同时证明CEACAM-1在小鼠心脏缺血预适应模型中也是高表达的。我们实验室之前已经引入了CEACAM-1基因敲除的小鼠,并且证明：CEACAM-1基因敲除的小鼠心梗后心脏重构改善,死亡率下降。同时证实CEACAM-1促进心肌细胞凋亡是通过Bax/细胞色素C/caspase3通路(线粒体功能损伤)实现的,CEACAM-1是心脏缺血/缺氧损伤后一个介导凋亡的关键的细胞因子。基于既往研究以及我们实验室之前的研究基础之上,我们推测CEACAM1分子可能作为一种炎症因子通过一种或多种途径介导了DCM的发生、发展,参与了心室重构过程并且影响DCM患者的病情及预后。[目的]探索DCM患者血清CEACAM-1表达水平,CEACAM-1与DCM患者的炎症反应、病情以及预后的关系。[研究内容]1、探讨CEACAM-1在DCM患者血清中的表达情况；2、探讨DCM患者治疗后血清CEACAM-1变化情况；以及比较不同CEACAM-1变化组别治疗前、后的DCM患者炎症水平,病情程度以及心功能情况；3、探讨在乳鼠心肌细胞在炎症刺激下,其CEACAM-1表达情况。[方法]1、选取2012年09月至2014年2月期间连续入选,在广州南方医院心内科住院治疗期间明确诊断为DCM的患者,并进行临床随访。共收集70例,失访11例(共59例)。随访截止至2014年02月15日。住院期间,收集患者的一般情况、包括高血压史、糖尿病史、吸烟史以及家族史等；采集空腹静脉血检测Pro-BNP(B型钠尿肽前体)、血脂、C反应蛋白(CRP)、肌酐清除率(CreatinineclearanceCcr)、血常规、以及空腹血清冷冻备用待测CEACAM1浓度。并于同日行超声心动检查,评估研究对象的左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)等指标。每一个研究对象入院时均进行心功能评级(NYHA分级),随访DCM患者的临床指标以及血清CEACAM-1水平变化情况以及出院后服药情况。总结随访结果,分别分析第一次血清CEACAM-1水平、随访时第二次血清CEACAM-1,并对比其前、后两次浓度变化,分析其与DCM病情变化相关临床指标以及病情转归相关临床指标之间的联系；实验分组如下：(1)、治疗前组+治疗后组+正常对照组：治疗前组：59例DCM患者第一次入院时(无论其过去是否为本次初诊为DCM患者均以本次入院时定义为治疗前组),采集的临床资料以及空腹血清冷冻备用待测CEACAM-1浓度；治疗后组：上述59例DCM患者治疗出院后跟踪随访时所有临床指标以及空腹血清冷冻备用待测CEACAM-1浓度；正常对照组：48人均为本院体检中心体检的健康人。(2)、CEACAM-1升高组+CEACAM-1降低组：对经过至少6个月以上治疗的DCM患者跟踪随访并采集外周血清检测CEACAM-1浓度变化,对比第一次入院时CEACAM-1血清浓度,把CEACAM-1血清浓度较第一次升高的患者归为CEACAM-1升高组,把CEACAM-1血清浓度较第一次降低的患者归为CEACAM-1降低组。2、体外分离培养大鼠乳鼠心肌细胞,实验分组如下：(1)Control组+LPS组(50,400,1000mg/ml):LPS加入分离的心肌细胞共孵育6小时后,提取细胞蛋白,Western-Blot检测CEACAM-1表达变化；(2)Control组+H202组(50,100μM)+AngII组(1uM)提取细胞蛋白,Western-Blot检测CEACAM-1表达变化。[结果]1、本研究总共随访了59例明确诊断为DCM的患者,平均随访时间为11.49±4.74个月,随访期间发生死亡的总人数为7例,发生率为11.9%。均为心源性死亡,总共检测了59例DCM患者的治疗前、后血清CEACAM-1浓度的变化。其中DCM患者治疗前CEACAM-1浓度为：2.77±2.33(mmol/L),治疗后血清中CEACAM-1浓度为：2.65±2.67(mmol/L),所有DCM患者CEACAM-1浓度：2.77±2.33(mmol/L),正常人CEACAM-1浓度为1.7±1.14(mmol/L)。2、正常人、DCM患者血清CEACAM-1浓度的比较：(1)、DCM患者治疗前血清中CEACAM-1浓度较正常人显著升高(P<0.001)；(2)、DCM治疗后血清CEACAM-1浓度与正常人有统计学差异(P=0.018)。表明DCM患者外周血CEACAM-1浓度显著高于正常人,经过治疗后,其浓度较治疗前下降。3、CEACAM-1与炎症指标的关系：(1)、CEACAM-1与CRP的关系：①、CEACAM-1降低组,治疗后CRP较治疗前降低,有统计学差异(P=0.039)。CEACAM-1升高组,治疗后CRP较治疗前无明显变化,无统计学差异,表明CEACAM-1降低组治疗后较治疗前炎症情况较前改善,而CEACAM-1升高组治疗后较治疗前炎症情况无明显改善②、CEACAM-1与CRP相关性分析：A、治疗前所有患者血清CEACAM-1浓度与治疗前CRP呈正相关(r=0.437,P=0.001),而治疗后无相关；B、CEACAM-1降低组,治疗前血清CEACAM-1浓度与治疗前CRP呈正相关(r=0.354,P=0.032),治疗后无相关；CEACAM-1升高组,治疗前或后血清CEACAM-1浓度与CRP均无相关关系,提示CEACAM-1降低组治疗前的CEACAM-1与炎症程度正相关,而CEACAM-1降低组治疗后、CEACAM-1升高组治疗前、后CEACAM-1与炎症情况无明显相关性。(2)、CEACAM-1与WBC的关系：CEACAM-1降低组,治疗后WBC较治疗前降低,有统计学差异(P=0.046);CEACAM-1升高组,治疗后WBC较治疗前无明显变化,无统计学差异,表明CEACAM-1降低组治疗前、后的CEACAM-1变化与WBC变化一致,而CEACAM-1升高组治疗后较治疗前炎症情况无明显改善。4、CEACAM-1与DCM患者临床病情和预后的关系：(1)、CEACAM-1与FS的关系：CEACAM-1降低组,治疗后FS较治疗前增高,有显著的统计学差异(P=0.008),CEACAM-1升高组,治疗后FS较治疗前无明显变化,无统计学差异,表明CEACAM1降低组较CEACAM1升高组治疗后的心功能较治疗前有改善；而CEACAM-1升高组治疗后较治疗前心功能情况无明显改善。(2)、CEACAM-1与LVEF的关系：CEACAM-1降低组,治疗后LVEF较治疗前增高,有显著的统计学差异(P=0.005);CEACAM-1升高组,治疗后LVEF较治疗前有升高趋势,但无统计学差异,而且CEACAM-1降低组别LVEF的升高趋势较CEACAM-1升高组别明显,表明CEACAM-1降低组比起CEACAM-1升高组别,治疗后的心功能预后较治疗前有改善。(3)、CEACAM-1与NYHA分级的关系：①、NYHA分级的比较：CEACAM-1降低组与CEACAM-1升高组治疗前、后NYHA分级变化比较(治疗后NYHA-治疗前NYHA)(P=0.006),CEACAM-1降低组的病人心功能改善比例(67.6%)高于CEACAM-1增高组的病人心功能改善比例(40.9%),而且在CEACAM-1降低组中,心功能Ⅳ患者有8例病人心功能好转,心功能Ⅲ级患者治疗后有10例患者心功能好转,提示血清CEACAM-1浓度降低与DCM患者心功能好转相关。②、CEACAM-1与NYHA相关性分析：A、治疗前血清总的CEACAM-1浓度与患者NYHA呈正相关(r=0.291,P=0.002),而治疗后无相关；B、CEACAM-1降低组,治疗前血清CEACAM-1浓度与患者NYHA呈正相关(r=0.336,P=0.026),治疗后无相关；CEACAM-1升高组,治疗前或后血清CEACAM-1浓度与患者NYHA均无相关关系；C、治疗后与治疗前CEACAM-1差值变化与心功能改善情况呈正相关(r=0.51,P<0.001)；(4)、CEACAM-1与Pro-BNP的关系：①、Pro-BNP的比较：CEACAM-1降低组,治疗后Pro-BNP较治疗前降低,有统计学差异(P=0.001),CEACAM-1升高组,治疗后Pro-BNP较治疗前Pro-BNP无明显变化,无统计学差异,表明CEACAM-1降低组治疗后患者病情较治疗前有改善；而CEACAM-1升高组治疗后较治疗前心力衰竭情况无明显改善。②、CEACAM-1与Pro-BNP相关性分析：A、治疗前血清CEACAM-1浓度与Pro-BNP呈正相关(r=0.415,P=0.001),而治疗后无相关；B、CEACAM-1降低组,治疗前血清CEACAM-1浓度与治疗前Pro-BNP呈正相关(r=0.472,P=0.003),治疗后无相关；CEACAM-1升高组,治疗前或后血清CEACAM-1浓度与Pro-BNP均无相关关系；5、炎症刺激心肌细胞对CEACAM-1的影响：LPS、H2O2及Ang-Ⅱ刺激心肌细胞后与照组明显比较CEACAM-1表达显著升高(P<0.05),且随着LPS、H2O2不同浓度梯度变化而发生变化(P<0.05)。[结论]CEACAM-1与DCM的炎症反应相关,CEACAM-1可能通过调节心肌的炎症反应参与DCM的发生和发展及DCM患者对治疗的反应,有望成为一种潜在的DCM的治疗靶点和预后判断的指标。
【作者】刘峰；
【导师】宾建平；
【作者基本信息】南方医科大学，内科学（专业学位），2014，博士
【关键词】扩张型心肌病；癌胚抗原相关细胞黏附分子-1；心力衰竭；炎症；血清；

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