单病例随机对照试验（N-of-1）数值资料的模拟研究

【摘要】研究背景单病例随机对照试验(N-of-1trials),简称为N-of-1试验,是一种基于单个病例进行双盲、随机、多周期二阶段交叉设计的随机对照试验,一般安排两种干预和3个或3个以上周期,每个周期形成一个二阶段交叉设计,随机分配每个周期两个阶段的干预,相邻阶段间有一个洗脱期；相邻周期之间亦安排一个洗脱期。该试验常用于评价某种药物与对照药物的疗效。N-of-1试验可揭示个别患者对干预的异同,了解病例存在的特殊规律；N-of-1试验更加关注个体化的治疗效果,符合循证医学的要求,并为个体病人的决策提供了强有力的证据。N-of-1试验越来越多运用于社会学、教育学,特别是医学领域包括风湿病、儿科风湿病、关节炎疼痛、慢性神经性疼痛、失眠、心脏病、慢性阻塞性肺疾病、小儿肿瘤等疾病。但至今N-of-1试验仍没有得到全面广泛的应用,其原因除了跟特定的设计方案有关外,如需要相对稳定的症状或疾病,较短的药物半衰期,还和统计分析方法的复杂性存在一定关系。N-of-1试验数值资料的分析方法主要包括：视觉／图形分析方法,非参数检验,参数检验(Z检验、t检验、配对t检验),时间序列,Meta分析方法,固定／随机效应模型,和贝叶斯分层模型等。大部分研究都用简单的方法,如非参数检验和参数检验对N-of-1数值资料进行分析。ZuckerDR等提出了N-of-1试验的混合效应模型,考虑每次观察之间的相关性对资料进行分析,比较两组治疗的效果。混合效应模型具有较大的灵活性,比如可增加其它协变量(如研究中心,医疗环境和参与者特征),探讨协变量对治疗效果造成的影响。然而这些方法各有优劣,如何对N-of-1试验的资料开展分析并没有达成共识。哪种方法用于分析N-of-1试验的资料具有更高的统计效能,并不清楚。研究目的本研究拟考虑时间点的相关(协方差结构)、不同的残留效应和效应差,对服从正态分布的N-of-1试验的数值资料进行模拟研究,侧重比较配对t检验(模型1)、差值的混合效应模型(模型2)、混合效应模型(模型3)、汇总资料Meta分析(模型4)四种检验方法的统计性能。研究方法本课题用SAS9.1.3软件编程进行模拟研究。开展3周期6阶段(3-cycles),4周期8阶段(4-cycles)N-of-1试验的模拟研究。根据不同时间点的相关(协方差结构)和残差效应,并考虑随机分配处理因素的基础上,产生N-of-1试验的六维或八维数据,构建以下四个模型：配对t检验(模型1),差值的混合效应模型(模型2),混合效应模型(模型3),Meta分析(模型4)。使用Ⅰ类错误(typeIerror),功效(power),平均误差(MeanError,ME,Bias),平均误差百分比(percenterror,PE)、平均绝对误差(AbsoluteMeanError,AE),均方误差(MeanSquareError,MSE)比较各个模型的优劣。下面以3周期6阶段的N-of-1试验为例,说明模拟研究的具体步骤：(1)产生六元正态分布数据：按照方差协方差矩阵产生样本量为n的六元正态分布数据。6组数据的均数分别为μA、μB、μA、μB、μA、μB,μA为A干预效应,μB为B干预效应。例如3、2、3、2、3、2。μA-μB表示两种干预间的效应差值(简称效应差,effectdifference)。(2)随机分配A、B干预方法,随机分配每个阶段的研究对象：产生n个3组2分类的随机数字。n对应研究对象,3组对应N-of-1试验的3个周期。2分类用1、2表示,分别对应A、B干预。例如第1个3组2分类为1、2、1、2、2、1,对应6个阶段,表示第1个对象接受的干预顺序为ABABBA,对应的效应值为μA、μB、μA、μB、μA、μB、μA。计算每个阶段接受A干预的人数。假设第i个阶段接受A干预人数为q,当q<n/2,依次把后面对象的B干预替换为A干预,使得替换后A干预的人数等于B干预的人数,或比B干预人数少一个；当q>n/2,则依次把后面对象的A干预替换为B干预,使得替换后A干预的人数等于B干预的人数,或比B干预人数多一个,最后使n个对象在每个阶段得到平均分配。(3)增加残留效应：假设前一次干预效应只对下一次干预造成影响,而不会对后面的其它干预造成影响。残留效应按照一定的残留比例影响下一个干预效果。A、B干预的残留效应表示为λA,λB。比如某对象的治疗顺序为ABBAAB,第一阶段没有残留效应；第二阶段接受B干预,除了B效应外,还有前一次治疗A的残留效应λA。第三阶段接受B干预,除了B效应外,还有前一次治疗B的残留效应λB；以此类推。(4)分析模型：①配对t检验(模型1)：将所有对象同一周期的两个阶段按配对处理,用配对t检验比较两种干预之间有无统计学意义。②差值的混合效应模型(模型2)：计算每个周期A、B干预之间的差值,拟合模型yih=μ+τh+γi+εih。使用SAS的Procmixed过程步进行计算,3个周期的方差协方差矩阵G设定为双对称(compoundsymmetry,CS)或白相关(first-orderautoregressive,AR)结构。③混合效应模型(模型3)：将6个阶段的效应值纳入拟合yij=a+μ*group+τj+λAZA+λBZB+γl+εij。使用SAS的Procmixed过程步进行计算,方差协方差矩阵G设定CS结构或AR结构。④Meta分析(模型4)：对n>1的N-of-1试验,将一个研究对象当作一项研究,求出每个研究对象接受两种干预的均数和标准差,使用Meta分析。(5)模型评价：原假设H0：μ=0,备择假设H1:μ≠0。效应差的Ⅰ类错误：当效应差为0时,H0但被拒绝的概率。检验功效：效应差不为0时,模型能够发现差别的概率。计算效应差的Ⅰ类错误、功效、平均误差(ME),平均误差百分比(PE)、平均绝对误差(AE)和均方误差(MSE)。(6)参数设置：分别设定样本量为1、5、10、20、30(即n=1、5、10、20、30)。方差协方差矩阵使用双对称结构或自相关结构。双对称结构的设定：方差为1,协方差ρ分别为0.0、0.2、0.5、0.8,对应CS1、CS2、CS3、CS4结构。自相关结构的设定：方差为1,自相关系数为0.5和0.8,对应AR1、AR2结构。残留比例的设定：①残留比例一致,分别设定残留比例为0%、10%和20%。②残留比例不一致,A、B的残留比例分别设定为0%和10%、5%和10%、10%和0%、10%和5%。③残留比例递增,5%递增幅度为1%,10%递增幅度为1%。干预效应的设定：B干预效应为2.0,A干预效应分别为2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2等。即效应差值分别为0.0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2等。使用SAS9.1.3软件的PROCttest、PROCmixed过程步对数据进行拟合。每种情况都用4种模型(配对t检验、差值的混合效应模型、混合效应模型及Meta分析)重复模拟1000次(m=1000)。研究结果无论样本量为多少,三周期N-of-1试验和四周期N-of-1试验的模拟结果一致。随着周期数的增加,相当于增加了样本量,模型的功效随之增加,而模型的AE、MSE随之降低。(1)n=1N-of-1试验的模拟结果配对t检验(模型1)和差值的混合效应模型(模型2)一致,因此有完全相同的结果。模型1、模型2和模型3的Ⅰ类错误都围绕0.05变化。①当A、B干预不存在残留比例、或残留比例偏向B干预(0%VS.10%,或5%VS.10%)时,模型1和模型3的估计值接近真实值(ME和PE接近0)；而模型3效应差估计值的变异度(MSE)大于模型1,模型3的功效低于模型1,且模型3有较高的AE。②当A、B干预残留比例高达20%、或残留比例偏向A干预(10%VS.0%或10%VS.5%)时,模型1效应差的估计值小于真实值,即ME远小于0；而模型3效应差的估计值接近真实值(ME接近0)。模型3的功效接近甚至超过模型1,模型3的AE和MSE接近或小于模型1。PriceJD等开展三周期单病例N-of-1试验,使用5mg多奈哌齐和安慰剂治疗非渐进遗忘综合症,结果显示HVLT保留分、HRSD和SF-36得分在模型1的P值均较小,而且这些指标的95%置信区间均小于模型3。HackettA等开展三周期N-of-1试验,比较L-精氨酸胶囊或安慰剂胶囊治疗鸟氨酸酶缺乏症的效果,结果显示血浆谷氨酰胺在模型1的P值小于模型3,而且模型1的95%置信区间小于模型3。这两个实例很好的验证了n=1N-of-1试验的模拟结果。(2)n>1N-of-1试验的模拟结果①残留比例一致和残留比例递增模型1和模型3的Ⅰ类错误围绕0.05变化。模型2的Ⅰ类错误明显小于0.05；模型4的Ⅰ类错误不稳定。模型1和模型2效应差的估计值偏离正常值,ME的绝对值约为残留效应的一半。无论残留比例是多少,模型3效应差估计值的均数约等于效应差(ME约为0)。模型4效应差估计值远远偏离真实值(ME>0)。功效最大的是模型1,其次是模型3、模型4,功效最小的是模型2；当残留比例等于20%时,模型3的功效接近甚至超过模型1。模型1的AE和MSE最小,其次为模型3、模型2,最大的是模型4。②残留比例不一致模型3的Ⅰ类错误基本围绕0.05变化。其它模型的Ⅰ类错误不稳定、变化较大。功效最大的是模型1,其次是模型3,功效最小的是模型2。当残留比例偏向A干预(10%VS.0%;10%VS.5%),模型3的功效接近甚至超过模型1。模型3的ME、PE最小,其次是模型1和模型2,模型4的ME、PE最大。模型1的AE、MSE最小,其次是模型3、模型2,模型4的AE、MSE最大。为了解螺旋藻对慢性疲劳的治疗效果,BaicusC等开展了多病例的三周期N-of-1试验,结果显示模型1的P值最小,其次是模型2、模型3；模型4的95%置信区间最大,其次分别为模型2、模型3,模型1的95%置信区间最小。该实例很好的验证了n>1N-of-1试验的模拟结果。结论n=1N-of-1试验的数值资料建议采用配对t检验,当A、B干预残留比例高达20%、或残留比例偏向A干预(10%VS.0%,或10%VS.5%)时,也可以使用混合效应模型。n>1N-of-1试验的数值资料,(1)当残留比例一致和残留比例递增时,推荐使用配对t检验；当A、B干预残留比例高达20%,也推荐采用混合效应模型。(2)当残留比例不一致时,推荐使用混合效应模型。
【作者】陈新林；
【导师】陈平雁；
【作者基本信息】南方医科大学，流行病与卫生统计学，2014，博士
【关键词】模型分析；N-of-1；混合效应模型；估计值；协方差矩阵；试验研究；置信区间；洗脱期；参数检验；过程步；

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