口服5型磷酸二酯酶抑制剂治疗男性勃起功能障碍的疗效及其影响因素：网络meta-分析和meta-回归分析

【摘要】研究背景勃起功能障碍(Erectiledysfunction,ED)是指阴茎持续不能达到或维持足够的勃起以进行满意的性交。ED已成为困扰全球男性的重要疾病之一调查显示,约65%的被调查者称对自己的勃起硬度不满意。尽管ED是一种良性病变,但其影响患者的躯体和心理健康,并与患者的生活质量、性伴侣关系、家庭稳定密切相关。同时,ED给社会造成沉重的经济负担,据美国国家健康与营养状况调查,如果所有的患者都寻求药物治疗的话,仅美国每年花费在ED治疗上的费用就将高达150亿。研究发现,5型磷酸二酯酶抑制剂(PhosphodiesteraseType5Inhibitors,PDE5-Is)能够抑制环磷酸鸟苷(cGMP)的降解,使其作为第二信使在阴茎动脉及平滑肌细胞中发挥持久的作用,维持阴茎的长时间勃起。1998年美国辉瑞公司研发上市第一个高选择性PDE5-Is——西地那非(sildenafil,万艾可),此药的问世在ED治疗史上具有划时代的意义。目前,欧盟药品管理局批准作为ED有效治疗PDE5-Is药物有：西地那非(sildenafil,万艾可),他达拉非(tadalafil),伐地那(?)(vardenafil),阿伐那非(avanafil)。另外两种,乌地那非(udenafil)和米罗那非(mirodenafil)仅批准在韩国使用,罗地那(?)(Lodenafil)仍在进行临床试验。虽然大量临床试验表明PDE5-Is与安慰剂相比疗效确切、耐受性良好,适合多种临类型的ED患者,但是,由于不同PDE5-Is的药物成本、使用方式和不良反应等各异,临床医生在选择治疗方案时需要综合考虑各种PDE5-Is药物的相对疗效和安全性。遗憾的是目前尚无大型随机对照试验研究现有PDE5-Is药物相互之间的相对疗效和安全性。对于这种没有直接比较的证据或者需要从众多干预措施中选择对患者最佳干预措施的情况,研究者往往会从随机对照试验(randomcontrolledtrail,RCT)中寻找间接证据,将传统直接/头对头比较(direct/headtoheadcomparison)和间接比较同时合并起来进行neta-分析。目前一般多用“网络meta-分析(networkmetaanalysis)”进行合并,其主要功用是对多个能够直接或间接相联系的干预措施进行综合评价并排序。因此,借助网络meta-分析对多种药物进行评价并对其疗效或安全性进行排序,就能知道各种药物的优劣,筛选出最有效的PDE5-Is,最大限度的提高临床疗效,降低治疗成本和副反应。另外,研究证明ED的发生与男性年龄、吸烟,血压、血糖、血脂等升高、精神状态、种族、习俗、地域、社会经济状况等存在关联。ED的发生源于各种因素综合作用所引起的阴茎海绵体血液充盈障碍。有证据显示PDE5-Is的疗效在白种人中优于亚洲人,而美国黑人,西班牙裔美国男性和白种人相当。有研究发现,身体质量指数(bodymassindex,BMI)、ED严重程度／持续时间、不良生活方式、病因、合并症(动脉粥样硬化、糖尿病)等,也可能会影响PDE5-Is治疗效果,但此类研究较少,一些研究结果颇有争议。随着西地那非的普及和价格的下降,它被越来越多的ED患者选用,因此,明确各种PDE5-IS疗效的影响因素将会使更多ED患者从服药中真正获益。目前尚缺乏综合比较各种PDE5-Is治疗男性勃起功能障碍疗效和安全性的证据,也没有研究能够明确PDE5-Is疗效的影响因素,从而指导临床合理用药。尽管PDE5-Is已经被确定为ED治疗的一线口服药物,但缺少各种药物之间直接比较的证据。已进行的随机对照试验,由于样本含量的不同、研究人群的不同、疗效判断方法的不同等因素,出现了不同甚至相悖的研究结论。为解决上述问题,本研究分两个阶段进行：第一阶段,采用网络meta-分析方法对以往的文献进行综合分析,以期判定不同PDE5-Is之间的疗效的优劣,为PDE5-Is的临床安全用药提供更多参考,也为其他临床药物的循证评价提供分析思路；第二阶段,在第一阶段研究的基础上,采用采用综合研究因素和个体因素两水平的meta-回归分析方法,评价研究间异质性的大小及来源,进一步明确影响PDE5-Is疗效和安全性的影响因素。研究目的本研究的主要研究目的为：(1)对各种PDE5-Is治疗男性勃起功能障碍的疗效和安全性进行系统评价；(2)明确PDE5-Is疗效和安全性的影响因素,指导临床合理用药。材料和方法对Cochrane图书馆、PubMed、Embase等进行全面的计算机文献检索。纳入了对不同种类口服PDE5-Is治疗ED进行比较、或将口服PDE5-Is与安慰剂对照治疗ED进行比较的随机对照试验或交叉实验。本研究中纳入的病例被限定为普通人群中被诊断为ED的患者,种族、疾病的严重程度或患病时间不限,排除口服PDE5-Is但患有糖尿病或高血压的特定人群。本研究的主要观察终点为综合评估问卷问题1(GlobalAssessmentQuestion,GAQ-1)评分及从基线状态到研究终止时国际勃起功能指数-勃起功能评分(InternationalIndexofErectileFunctionerectilefunction,IIEF-EF)的改变情况。本研究的次要观察终点包括如下几项：(1)从基线状态到研究终止时性活动日记中性接触状况问题2(sexualencounterprofilequestion2,SEP-2)评分的改变；(2)从基线状态到研究终止时性活动日记中性接触状况问题3(sexualencounterprofilequestion2,SEP-3)评分的改变；(3)不良事件(adverseevents,AEs)发生情况。效应量评估采用均数差(meandifference,MD)、相对危险度(relativerisk,RR)及其95%可信区间(confidenceintervals,CIs)来计算。同时还计算了绝对效应值及不同PDE5-Is的相对排序。对纳入的研究进行方法学质量评估使用的是Cochrane协作组偏倚评估工具,而对GAQ-1、IIEF-EF、SEP-2.及SEP-3证据质量的评估使用的是推荐等级的评估、制定与评价(GradingofRecommendations,Assessment,Development,andEvaluation,GRADE)系统。利用Cochrane协作组Reviewmanager软件对效应比较结果进行传统的配对meta-分析。研究间存在异质性时,采用随机效应模型进行效应指标的合并。利用卡方检验和I2指数对研究的异质性进行评估。通过随机效应的meta-回归模型检测预先指定的研究因素在纳入研究间的相似性。采用Bucher方法来进行网络meta-分析的一致性检验。采用敏感性分析检测改变入选标准时对meta-分析结果的影响。绘制Funnel漏斗图并对其对称性进行观察以评估发表偏倚。本研究的数据统计采用STATA12.0,及Winbugs软件完成。结果共计118项临床试验研究(31195例患者)纳入疗效和安全性评价meta-分析。这些纳入的文献共涉及7种不同的PDE5-Is药物,包括：西地那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非、米罗那非、阿伐那非及罗地那非。大多数纳入的研究中,PDE5-Is的应用剂量均在推荐剂量范围内。纳入研究的方法学总体质量评估为中等。利用GRADE系统对证据质量进行评估时,发现不同观察终点及进行不同比较时,证据质量各不相同。证据质量的降级因素主要是证据的非直接性和不精确,及纳入研究方法学质量的局限。由于随机效应模型分析所获得的估计效应比固定效应模型的估计效应具有更好的拟合优度,且更结果保守,因此本文中汇报的网络meta-分析结果为随机效应模型分析结果。传统meta-分析与网络meta-分析的结果之间并无明显的差异。网络meta-分析显示,与使用安慰剂对照相比,使用所有PDE5-Is均可显著增加GAQ-1阳性应答。与西地那非(73%vs46%;RR:0.63;95%CI:0.35-0.92)、他达拉非(75%vs46%；RR：0.61；95%CI：0.33～0.90)、伐地那非(73%vs46%;RR:0.63;95%CI:0.35-0.92)、及乌地那非(69%vs46%；RR：0.67；95%CI：0.37～0.99)相比,使用阿伐那非的GAQ-1阳性应答显著较低。在所有有效性观察终点中,绝对效应及相对排序分析结果显示,他达拉非和伐地那非为最有效的两种药物。在对治疗剂量进行校正后,该结果仍保持不变。不同种类PDE5-Is的安全性分析结果显示无太大差异。PDE5-Is引起的不良反应总体来说都比较轻微,最主要的不良反应包括：面红、头痛、消化不良等。除了他达拉非引起肌痛发生率比西地那非高外(RR：4.69；95%CI：1.39～14.21),各种PDE-5抑制剂的安全性特征均类似。用配对meta-分析对异质性进行检验,结果显示异质性为中等或较低。在所有观察终点中,将所有直接和间接数据进行合并分析后,有27个配对比较合并了直接证据及间接证据。其中有两对比较研究(即西地那非与伐地那非对GAQ-1影响的比较[P=0.0004],和他达拉非与西地那非对面红的影响[P=0.0007])经Bucher扩展检验分析后显示出不一致性。按纳入研究的药物剂量及方法学质量进行敏感性分析后显示各研究对GAQ-1和IIEF-EF的效应值并无大的影响。对漏斗图进行观察后,发现西地那非、伐地那非、和他达拉非对GAQ-1影响的漏斗图存在不对称,而其他观察终点的效力均未见不对称。共计93项临床试验研究(26139例患者)纳入疗效和安全性影响因素meta-回归分析。当所有的PDE5-Is被作为一个整体分析时,单变量neta-回归分析结果显示,相比于亚裔人种,白种人GAQ-1的RR值增加了23.061%(95%CI：7.104%～41.396%),而在治疗后IIEF-EF的MD增加了1.880(95%CI：1.071～2.689)。IIEF-EF的基线水平每增加一个单位,则GAQ-1值的RR减少5.138%(95%CI：-8.021%～-2.166%),同时,治疗后IIEF-EF的MD减少0.329(95%CI：-0.536–0.121)。勃起功能障碍病程与GAQ-1的RR显著相关(RR减少6.885%,95%CI：1.196%～12.895%),但与治疗后IIEF-EF的MD没有显著相关(MD变化为0.086,95%CI：-0.291～0.463)。其他因素,如年龄、体重、体质指数、身高、吸烟者的比例、饮酒者的比例和勃起功能障碍病因等因素与治疗效果没有显著关联。当所有的PDE5-Is被作为一个整体分析时,多变量meta-回归分析结果显示,种族和IIEF-EF的基线水平与GAQ-1的RR密切相关,与治疗后IIEF-EF水平的MD显著相关,这一点与单变量meta-回归分析的结果一致。具体来说,相比于亚裔,白种人GAQ-1的RR增加了15.636%(95%CI：0.858%～32.579%),而在治疗后IIEF-EF的MD增加了1.473(95%CI：0.406～2.338)。IIEF-EF的基线水平每增加一个单位,则GAQ-1值的RR减少5.635%(95%CI：-9.120%～-2.017%),同时,治疗后IIEF-EF的MD减少0.229(95%CI：-0.425～-0.042)。就整体而言,白种人的疗效优于亚裔人种,且IIEF-EF基线水平与疗效呈负相关。然而,就西地那非而言,不同种族治疗后IIEF-EF水平的疗效差异有统计学意义(MD变化为2.231,95%CI：0.173～-4.289)；就伐地那非而言,GAQ-1与IIEF-EF的基线水平相关(RR变化为-5.809%,95%CI:-10.943%～-0.379%)。按纳入研究的药物剂量及方法学质量进行敏感性分析后显示,各研究对GAQ-1和IIEF-EF的估计值并无大的影响。对漏斗图进行观察后,发现西地那非、伐地那非、和他达拉非对GAQ-1影响的漏斗图存在不对称,但治疗后IIEF-EF则不存在不对称。这一点也和Egger’s试验结果相符(GAQ-1值：P=0.001；治疗后HEF-EF:P=0.354)。结论在推荐剂量下,口服PDE5-Is在治疗ED上比安慰剂更为有效,而他达那非有效性似乎最高,其次为伐地那非。总体来说,PDE5-Is的安全性及耐受性均较好,且各具体PDE5-Is在安全性方面无太大差异。PDE5-Is对于白种人比亚裔更有效。同时,PDE5-Is对严重的勃起功能障碍患者比对病情较轻患者更有效。年龄、体重、体质指数、身高、合并症(糖尿病、高血压、前列腺增生和高脂血症)、吸烟、饮酒和勃起功能障碍的病因等因素与PDE5-Is的疗效相关性无统计学意义。
【作者】丁鸿；
【导师】陈清；
【作者基本信息】南方医科大学，流行病与卫生统计学，2014，博士
【关键词】5型磷酸二酯酶抑制剂；勃起功能障碍；疗效和安全性；网络meta-分析；meta-回归；

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