氯化锂抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移以及抗神经细胞损伤的分子机制研究

【摘要】作为化学元素周期表中最轻的元素之一,锂离子用于治疗精神疾病的历史已过百年。锂离子既能有效控制急性躁狂和急性抑郁,又能预防躁狂和抑郁反复发作,因此是治疗双相和单相抑郁性障碍的首选药物之一。血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecells,VSMCs)的病理性增殖和迁移是导致诸多心血管病变的重要诱因,同时也是发生支架内再狭窄的独立风险性因素。近年来的研究显示,锂离子对心血管系统同样具有保护作用。然而,目前有关这方面的报道还主要停留在现象的描述上,缺乏深入细致的机制探讨。转录共激活因子PGC-1α(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorycoactivator1α)是近年来发现的最为重要的能量代谢调节因子。近期我们注意到,PGC-1α在调控VSMCs功能方面同样有着活跃的表现,提高PGC-1α的表达对内膜增生的治疗具有重要的应用价值。我们通过实验发现,预孵氯化锂(lithiumchloride,LiCl)可以剂量依赖性地提高PGC1α的蛋白表达量以及核定位。四甲基偶氮唑盐(MTT)法和乙炔脱氧尿嘧啶核苷(EdU)法证明LiCl可以抑制血清诱导的VSMCs增殖。相似地,划痕癒合(woundhealing)实验和迁移小室(Transwell)实验证实LiCl可以抑制血清诱导的VSMCs迁移。LiC1同样可以阻滞血清诱导的氧自由基(reactiveoxygenspecies,ROS)产生和细胞周期的病理性进程。在分子水平上,LiC能够减少细胞重新进入细胞周期、粘附、炎症和迁移所需的蛋白表达量。此外,在体内水平,大鼠接受连续14天的LiCl灌胃,减缓了球囊损伤模型后内膜增生的病理性变化。更为重要的是,通过PGC-1αsiRNA干扰PGC-1α的表达,能够明显削弱LiCl在体内体外水平上对于VSMCs的保护效果。局部麻醉对于脊椎麻醉和病痛缓解有着至关重要的作用。但是,运用局部麻醉可能会引起神经毒性并导致手术后病人神经学上的并发症。我们探索了LiCl对于神经毒性的保护作用。在我们的研究中采用体外培养的小鼠神经母细胞瘤细胞株(mouseneuroblastomaneuro2a,N2a),探讨LiCl对其突触生长的影响及其机制。结果显示,预孵LiCl可以减少布比卡因引起的N2a细胞损伤,其作用逆转了布比卡因所导致的Akt(threonine-serineproteinkinaseB)以及ERKs(extracellular-signalregulatedkinases)信号通路的下降并阻滞线粒体膜电位的降低。我们还观察到,Akt以及ERKs信号通路的抑制剂可以削弱LiCl对于布比卡因所致神经损伤的保护作用。综上所述,我们的研究表明,LiCl对于体外水平的VSMCs增殖和迁移,以及体内水平的内膜增生病理模型有着重要的保护意义。另外,LiCL可以同时激活N2a细胞内Akt以及ERKs信号通路。LiCl主要通过Akt以及ERKs信号通路保护N2a细胞神经突触免受布比卡因的细胞毒性。
【作者】王竹瑶；
【导师】刘畅；
【作者基本信息】南京师范大学，细胞生物学，2014，博士
【关键词】过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α；氯化锂；内膜增生；信号通路；神经毒性；

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