类药性小分子杂环化合物的合成方法学研究

【摘要】新药研发过程中的先导化合物的发现是药物化学家进行新药研发的基础和基本环节。任何一个药物化学项口起步之前,活性先导物的发现都是必须的。因此发展高效合成具有优势骨架化合物的合成方法,快速建立高质量的新型实体化合物库,再配合日渐成熟的通量筛选技术,可以在针对新型生物靶点的筛选过程中,大大增加具有相当药理活性的先导物发现的概率。本文针对于天然存在的、具有广泛生物学活性的α-亚甲基-γ-丁内酯类天然产物,设计了对其顺、反两种构型异构体进行选择性合成的新方法；针对磺胺类药物分子,发展了两种通过C-H键直接活化的方式,高效合成苯并五元内磺酰胺的新方法,并通过上述两种全新的合成方法方法快速构建了具有这两类优势骨架结构的小分子杂环化合物库。α-亚甲基-γ-丁内酯广泛存在于众多的天然产物结构中,并表现出多种生物学活性,如抗菌、抗病毒、抗肿瘤等等。该分子结构中由于碳碳双键的存在,导致其存在顺、反两种相反构型的异构体(Z式异构体和E式异构体)。本文对α-亚甲基-γ-丁内酯天然产物的生物学活性进行了简要总结,从中发现,有些化合物是Z式异构体具有活性,而有些则是E式异构体具有活性。因此为了避免该类化合物活性筛选过程中的漏筛现象,需要选择性地对这两种异构体进行合成,从而为进一步的活性筛选奠定基础。本文通过金属Pd催化的串联反应,以烯烃和丙炔酸为反应底物,通过“一锅法”的方式合成了46个具有不同取代基的α-亚甲基-γ-丁内酯衍生物；同时通过控制反应体系中Cl离子的浓度,实现了氯化钯和炔烃的顺、反式加成反应,从而高选择性、高产率地得到构型相反的两种α-亚甲基-γ-丁内酯异构体。磺酰胺类化合物作为经典的抗菌药物已被研究了近半个世纪。近年来,为了寻找结构更新颖的磺酰胺类分子,并对其进行生物学活性研究,更多药物化学家逐渐开始了对具有环状结构的磺酰胺化合物的研究,并初步发现了一些以往线性磺胺类药物不具备的生物学活性。本文通过金属Rh催化的C-H活化反应,发展了以具有强吸电子性的磺酸基和磺酰胺基作为定位基的苯环的C-H烯化反应,探讨了溶剂、温度及不同取代基对该反应的影响,并通过此方法合成了27个具有不同取代基的苯并五元内磺酰胺类似物。
【作者】董毅；
【导师】刘刚；
【作者基本信息】北京协和医学院，药物化学，2014，博士
【关键词】钯；α-亚甲基-γ-丁内酯；立体选择性；铑；C-H活化；苯并五元内磺酰胺；

【参考文献】
[1]周虎.浅埋薄基岩巨厚土层下放顶煤开采覆岩运移规律研究[D].西安科技大学,矿业工程,2013,硕士.
[2]张亮.紫贻贝风味及其即食产品的研究[D].宁波大学,食品工程（专业学位）,2013,硕士.
[3]曹海军.中国融资结构的产出效率研究[D].复旦大学,金融学,2013,博士.
[4]赵玉杰.大学生隐性思想政治教育研究[D].渤海大学,思想政治教育,2013,硕士.
[5]韩凤玲.非英语专业英语阅读焦虑和体裁的相关性研究[D].山西师范大学,外国语言学及应用语言学,2013,硕士.
[6]张萍萍.黑河中游荒漠景观土壤有机碳、水分变异性及植物多样性研究[D].西北农林科技大学,土壤学,2014,博士.
[7]张元健,汪正刚,袁喜春.一重为攀钢设计制造的23辊矫直机[J].一重技术.1999(02)
[8]周洁.“基于证据”的教育研究范式：英国的论争及其对中国的启示[D].东北师范大学,教育学原理,2012,硕士.
[9]张春天.激光选择性烧结柔性DSSCs光阳极的研究[D].华中科技大学,光电信息工程,2013,硕士.
[10]王换丽.黑龙江黑河—抚远段塌岸地质灾害遥感动态监测研究[D].吉林大学,地质工程,2012,硕士.
[11]刘学通.模拟苹果公司iPhone 5发布会现场同传的实践报告[D].河北师范大学,翻译,2013,硕士.
[12]郭素春.有机无机肥长期施用对潮土有机质结构组成的影响[D].南京农业大学,环境科学,2013,硕士.
[13]钱伯章.节能塔器和分离技术[J].化工装备技术,2012,06:50-56.
[14]刘瑞平.自然因素与社会经济因素对耕地质量的贡献率研究[D].中国农业大学,2004.
[15]尹相媛.青年颞叶癫痫患者颞叶外脑组织结构的DTI研究[D].南方医科大学,影像医学与核医学,2012,硕士.
[16]朱峰.阻尼及弹簧非线性条件下汽车悬架中的混沌现象及稳定性控制研究[D].杭州电子科技大学,机械设计及理论,2013,硕士.
[17]张艳.泡沫钛的制备及压缩性能研究[D].东北大学,材料学,2010,硕士.
[18]关国辉.TC11钛合金热变形特性及成形工艺研究[D].哈尔滨工业大学,材料加工工程,2013,硕士.
[19]刘小会.先进光纤传感器及其在材料结构性能测试中的应用[D].南京航空航天大学,测试计量技术及仪器,2004,硕士.
[20]王科.河南省高校学生资助信息管理系统设计与实现[D].电子科技大学,软件工程（专业学位）,2012,硕士.
[21]张春艳.黄酮类化合物抗LDL氧化、下调LOX-1表达、抑制肝癌细胞增殖及构效关系研究[D].大连医科大学,生物化学与分子生物学,2012,硕士.
[22]牛春诚.物联网安全与隐私问题研究[D].长春工业大学,计算机应用技术,2013,硕士.
[23]李玉敏.电子商务订单实时处理的人机对话软件机器人研究[D].大连理工大学,系统工程,2004,硕士.
[24]李静.几种植物叶片气孔导度与植物激素对大气湿度的响应[D].山东大学,环境科学,2014,博士.
[25]崔军辉,魏瑞轩,张小倩.无人机感知-规避系统安全区域动态决策方法[J].控制与决策,2014,12:2195-2200.
[26]肖婷.应对突发自然灾害的群中止决策研究[D].武汉理工大学,管理科学与工程,2012,硕士.
[27]李金义.沈阳市城区空气质量预报两种模式的对比研究[D].南京气象学院,气象学,2003,硕士.
[28]金海锦.韩国语汉字词与汉语词汇对比[D].复旦大学,亚非语言文学,2012,硕士.
[29]周慧.屋顶花园景观设计研究[D].安徽农业大学,园林植物与观赏园艺,2012,硕士.
[30]包更旺.液压高压胶管试验系统关键技术的研究[D].沈阳工业大学,流体机械及工程,2013,硕士.
[31]王红艳.甘肃农业面源污染法律控制研究[D].兰州大学,环境与资源保护法学,2013,硕士.
[32]彭雄威.基于行为的网络流量分类方法研究[D].华中科技大学,信息安全,2013,硕士.
[33]宓群.建筑工程纠纷解决模式探究[D].浙江大学,项目管理（专业学位）,2012,硕士.
[34]那瑛.梁启超公私观的解读[D].吉林大学,社会学,2004,硕士.
[35]郭珍珍.视频点播系统的软件设计和实现[D].杭州电子科技大学,集成电路工程,2014,硕士.
[36]夏红伟,马广程,王常虹,马闯.一类通讯受限不确定网络控制系统鲁棒H_∞滤波[J].控制与决策,2008,08:888-893.
[37]王晓霞.非营利组织内部控制的问题研究[D].山东财经大学,会计学,2013,硕士.
[38]乔志凤,吕梦娜,魏俊发.新型石墨烯配体合成及性质研究[A].中国化学会.中国化学会第28届学术年会第6分会场摘要集[C].中国化学会:,2012:1.
[39]张斌.石油企业销售管理系统的设计和实现[D].电子科技大学,软件工程（专业学位）,2012,硕士.
[40]周春雨.多目标视觉定位系统的设计与实现[D].吉林大学,电子与通信工程,2014,硕士.
[41]历建.浙江生态工业园区建设研究[D].浙江工业大学,科学技术哲学,2012,硕士.
[42]张杨.论夫妻婚前财产于婚后收益的归属[D].大连海事大学,法律,2012,硕士.
[43]宛兰.不同行业背景下集群企业合作营销影响因素研究[D].安徽大学,企业管理,2014,硕士.
[44]李玥.论寻根小说的神话叙事[D].西南大学,中国现当代文学,2014,硕士.
[45]路浩.大学生群体性事件预防研究[D].大连海事大学,马克思主义理论,2014,硕士.
[46]范能科.基于爬虫的小企业搜索系统的设计与实现[D].大连理工大学,软件工程（专业学位）,2012,硕士.
[47]杨青娟.成都市新型农村聚居点选址评价体系研究[J].四川大学学报(哲学社会科学版),2014,01:135-141.
[48]张彬峰.深床过滤技术用于深度脱氮的试验研究[D].南昌大学,市政工程,2012,硕士.
[49]高用深,韩耀,曹杰.论银行业客户关系管理系统的构架与建设[J].财贸研究,2003,06:53-57.
[50]申鑫.基于SystemC的RTL级综合的研究[D].西安电子科技大学,计算机软件与理论,2012,硕士.