卡培他滨治疗转移性乳腺癌的药物遗传学研究以及Luminal型乳腺癌首发肝转移的临床研究

【摘要】第一部分：预测卡培他滨治疗转移性乳腺癌疗效和毒性的遗传标记物的研究目的：卡培他滨(希罗达)是一种细胞毒性药物,广泛用于转移性乳腺癌(Metastaticbreastcancer,MBC)的治疗。该药口服后会在小肠吸收,通过3步的酶催化,最后经胸苷磷酸化酶(thymidinephosphorylase,TP)催化为氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)而发挥作用。然而在卡培他滨治疗MBC,尚未发现能够有效预测该药疗效或毒性的分子标志物。本研究旨在探讨单核苷酸多态性与含卡培他滨方案治疗中国MBC患者疗效及毒性的关系,分析卡培他滨代谢相关基因的遗传变异与疗效及安全性的相关性,以期寻找可以预测卡培他滨治疗MBC疗效及毒性的分子标志物。方法：选择2010年1月至2012年9月间经我院内科收治的MBC患者,共342例,全部患者均使用含卡培他滨的化疗方案治疗,完整收集其人口学及临床资料以及治疗相关数据。我们针对文献已报道的有关卡培他滨代谢途径的关键基因,在国际人类基因组单体型图计划提供的单核苷酸多态性(SingleNucleotidePolymorphism,SNP)公共数据库(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/)以及千人基因组计划数据库中,检索侯选基因及邻近序列,选取有关汉族人群的SNP位点,结合最小等位基因频率(minorallelefrequence,MAF)以及哈迪-温伯格平衡(Hardy-WeinbergEquilibrium,HWE)得出最佳的标签SNP(taggingsinglenucleotidepolymorphism,tagSNP)位点。选取要求包括MAF>0.05且HWE>0.1。最终入选4个候选基因的26个位点,对所有患者进行基因分型,然后同卡培他滨治疗后的无疾病进展时间、转移后总生存时间、各项不良反应等进行关联性分析,获得与卡培他滨治疗MBC疗效或毒性相关的分子标记物。结果：全组患者均为女性,共342例,全部为MBC患者,中位年龄5I岁(26～81岁),中位随访期为27.5月。全部患者均接受含卡培他滨化疗方案治疗。治疗相关不良反应有：白细胞下降(141例/41.2%)、中性粒细胞下降(109例/31.8%)、转氨酶升高(101例/29.5%)、手足综合征(193例/56.4%)、胃肠道反应(204例/59.6%)、胆红素升高(72例/21.1%)。根据RECIST1.0对全部患者进行评价,7例达CR(2%),194例达PR(56.7%),疗效为SD者90例(26.3%),PD者12例(3.5%)。中位无进展生存期为10个月,中位总生存期为56个月。应用SPSS19.0软件进行基于基因型的关联性研究。未发现与患者近期疗效及生存相关的遗传变异,而对于手足综合征这一卡培他滨相关的特异性不良反应存在4个阳性位点与其发生密切相关,包括MTHFR基因的rs4846048(P=0.030)、rs3737964(P=0.029),TYSM基因的rs2606241位点(P=0.022)以及rs2853741位点(P=0.019)。MTHFR基因rs3737964位点A/G基因型是手足综合征发生的保护性因素,携带A/G基因型的患者发生手足综合征的风险下降(OR=0.5495%CI=0.31-0.97,P=0.038)；而rs4846048位点A/G基因型亦是手足综合征发生的保护因素,携带A/G基因型的患者发生手足综合征的风险下降(OR=0.5495%CI=0.30-0.98,P=0.042)。TYMS基因上的rs2606241位点G/T基因型(OR=I.27,95%CI=0.73-2.23,P=0.012)和rs2853741位点C/T基因型(OR=2.25,95%CI=1.31-3.87,P=0.012)与手足综合征发生率升高相关。通过连锁不平衡和单倍体分型分析,结果发现在所有4个基因的各个单倍体型中,病例组和对照组间的频率分布差异均无统计学意义(P值均>0.05)。结论：MTHFR基因以及TYSM基因可能是卡培他滨手足综合征的发生密切相关的基因。发现携带rs4846048位点基因型A/G、rs3737964位点基因型A/G的患者是手足综合征的发生率下降,而rs2606241位点G/T基因型以及rs2853741位点C/T基因型,可能与手足综合征的发生率升高相关。第二部分：Luminal型乳腺癌首发肝转移的研究目的：分析luminal型乳腺癌首发肝转移患者的临床、病理特点以及可能影响预后的因素,为探索其最佳治疗策略提供参考。方法：2000年1月-2011年12月我院收治的首发肝转移的Luminal型乳腺癌患者(ER和/或PR阳性、HER2阴性：ER和PR阳性、HER2阳性)的临床病理资料,回顾性分析其临床特点,探讨其治疗及预后相关情况。结果：全组患者中位年龄为47岁(23-73岁),小于50岁患者118例(64.8%)；全部患者一线治疗均采用化疗,有效率(CR+PR)为60.4%。首发肝转移前患者的中位无病生存期(diseasesfreesurvival,DFS)为19.5个月,肝转移一线化疗的中位无进展生存期(progressionfreesurvival,PFS)为8个月,总生存期(overallsurvival,OS)为23个月。肝转移时年龄≤50岁较大于50岁的患者OS显著延长(OR=I.737,95%CI：1.178-2.641,P=0.006)；一线治疗达CR或PR患者较疗效为SD或PD患者在PFS及OS明显获益(OR=I.764,95%CI：1.025-2.295,P=0.045)。不同化疗方案对于PFS及OS方面的影响无显著差异(P>0.05)。结论：对于ER和/或PR阳性的luminal型乳腺癌首发肝转移患者,年龄以及初次化疗的疗效为影响生存的独立预后因素。
【作者】岳健；
【导师】徐兵河；
【作者基本信息】北京协和医学院，肿瘤学（专业学位），2014，博士
【关键词】转移性乳腺癌；卡培他滨；预后；单核苷酸多态；基因突变；肝转移；分子分型；受体阳性；

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