miR-182、miR-378、miR-34a/c和Ki-67与乳腺癌相关性的研究

【摘要】目的：上皮间质转化(EMT)被认为是肿瘤侵袭转移的起始步骤,肿瘤细胞发生EMT后获得运动与侵袭能力。MicroRNA是一类长度约为19-23个碱基的非编码RNA,通过碱基互补配对的方式结合到靶mRNA的3’UTR端抑制靶mRNA的转录甚至促进靶mRNA的降解,从而发挥转录后调控作用,对EMT有重要的调控作用。本研究的目的是分析miRNA与EMT及乳腺癌浸润转移的关系。方法：前期研究中,我们利用Snail诱导永生化的乳腺上皮细胞MCF-10A发生EMT,然后利用miRNA芯片分析发生EMT前后MCF-10A中miRNA的表达情况,发现了一批在EMT过程中表达显著改变的miRNAs,其中miR-182、miR-378、miR-34a和niR-34c的表达显著下调,说明这四个miRNAs均可能对EMT有抑制作用。为进一步研究这四个miRNAs在乳腺癌发生发展过程中的作用,我们在乳腺癌细胞系及乳腺癌标本中检测了miR-182和miR-378的表达水平并进行了Transwell功能检测。此外,我们也检测了miR-34a和miR-34c在乳腺癌标本中的表达水平。结果：我们发现miR-182在乳腺癌组织中显著高表达,提示miR-182在乳腺癌中可能具有促癌作用。miR-182在转移能力弱的细胞系中的表达显著高于转移能力强的细胞系,淋巴结阴性乳腺癌组织中的表达显著高于淋巴结阳性乳腺癌组织,过表达miR-182能够抑制肿瘤细胞的侵袭转移,以上结果表明miR-182对乳腺癌的转移具有抑制作用。miR-378在腋窝淋巴结阴性乳腺癌中的表达水平显著高于淋巴结阳性乳腺癌,在脉管瘤栓阴性的乳腺癌中的表达水平显著高于脉管瘤栓阳性的乳腺癌,在转移能力弱的细胞系中的表达显著高于转移能力强的细胞系,过表达miR-378能够降低肿瘤细胞的侵袭转移能力,以上结果表明miR-378能够抑制乳腺癌侵袭转移。我们还发现miR-34a/c在HER-2阴性乳腺癌组织中的表达高于HER-2阳性乳腺癌组织。miR-34或许能够联合曲妥珠单抗靶向治疗曲妥珠单抗耐药的Met+/HER-2+乳腺癌。结论：miR-182、miR-378和miR-34a/c可能具有抑制EMT的作用,对肿瘤的发生发展具有重要的调控作用。miR-182在乳腺癌中可能具有促癌作用,在乳腺癌组织中高表达,有可能用于乳腺癌的诊断。miR-182和miR-378对乳腺癌的侵袭转移具有抑制作用,在腋窝淋巴结阳性乳腺癌中表达显著下调,有可能用于预测腋窝淋巴结状况,使无淋巴结转移的患者避免不必要的淋巴结清扫或活检。miR-34a和miR-34c的表达水平与Her-2表达呈负相关。目的：分析细胞增殖相关抗原Ki-67在乳腺浸润性导管癌组织中的表达,并对其与乳腺癌患者年龄、T分期、腋窝淋巴结状况、组织学级别、PR和HER-2表达状况及乳腺癌亚型之间的相关性进行研究,分析其临床意义。研究方法：收集中国医学科学院肿瘤医院2010年1月至2010年12月接受手术治疗的全部乳腺浸润性导管癌患者,筛除男性患者、双侧乳腺癌患者、术前新辅助化疗者、未进行前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫无法进行腋窝淋巴结状态评估者以及存在临床病理资料缺失的病例,最后共获得有效病例918例。患者年龄24-82岁,中位年龄51岁。Ki-67表达0.9%～95%,均值为27.8%。我们对Ki-67与其他临床病理指标及不同乳腺癌亚型之间的相关性进行了回顾性分析。结果：Ki67指数与年龄、肿瘤T分期、腋窝淋巴结转移状态、组织学分级、ER状态、PR状态和HER-2状态均有关(均P<0.05)。Ki-67表达随着ER、PR表达水平的增高逐渐减低(均p<0.001)；在HER-2阳性乳腺癌中的表达水平显著高于HER-2阴性乳腺癌(p<0.001)；在50岁以下乳腺癌中的表达水平高于50岁以上乳腺癌(p<0.05)；随着组织学级别或T分期的增高逐渐增高(均p<0.001)；在淋巴结阴性乳腺癌的表达低于淋巴结阳性乳腺癌(p<0.05)；但在不同淋巴结转移数目的乳腺癌中表达无显著差异、(p>0.05)。LuminalB型、HER-2过表达型和三阴型乳腺癌的Ki67指数均显著高于LuminalA型(p<0.001)。三阴型的Ki67指数显著高于其他乳腺癌亚型(p<0.001)。结论：Ki-67在年轻、肿瘤体积大、分化差、激素受体阴性、HER-2扩增和有淋巴结转移的乳腺癌中高表达。在不同乳腺癌亚型中,Ki-67在LuminalA型中表达最低,而在三阴型表达水平最高。检测Ki-67有助于了解乳腺癌生物学行为和指导乳腺癌治疗及判断预后。
【作者】王宝娜；
【导师】张海增；
【作者基本信息】北京协和医学院，肿瘤学（专业学位），2014，博士
【关键词】EMT；乳腺癌；转移；miR-182；miR-378；miR-34a/c；Ki-67；乳腺浸润性导管癌；预后；临床病理指标；

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