MIC1在食管鳞癌诊断和抗体靶向治疗中的意义及其作为肿瘤干细胞治疗靶点的初步研究

【摘要】目的：探讨巨噬细胞抑制因子1(MIC1)血清水平在食管鳞癌诊断和治疗监测中临床价值；评价MIC1单克隆抗体对食管鳞癌的靶向治疗作用并探索其机制,确认MIC1抗体对食管鳞癌肿瘤干细胞的抑制作用及联合化疗治疗食管鳞癌的可行性；研究为MIC1在食管鳞癌诊治中的应用奠定基础。方法：研究采集286例食管鳞癌患者和250例健康人治疗前血清样本,以及上述食管鳞癌患者术后110例及复发20例血清样本,通过ROC曲线分析MIC1血清水平诊断食管鳞癌的性能并与SCC、CEA、CA199和CA724进行比较；通过分析MIC1血清水平与临床参数的相关性以及治疗前后的水平改变,评价其在治疗监测和预后判断中的价值；通过细胞系和组织芯片定性分析MIC1的表达,RT-PCR定量检测80对食管鳞癌和配对正常组织中的MIC1转录水平,并与临床参数进行分析,评价MIC1在食管鳞癌中的功能；采用裸鼠模型研究MIC1抗体对人食管鳞癌细胞的抑制作用,通过小鼠成像系统观察抗体的靶向性；肿瘤组织切片进行H&E和免疫组化染色探讨MIC1抗体的抑瘤机制；通过流式细胞仪分选ALDH1+肿瘤干细胞,流式检测和干性基因定量分析探讨MIC1对肿瘤干细胞自我更新的作用和可能机制,通过体外药敏法检测MICl抗体对食管鳞癌肿瘤干细胞的抑制作用和化疗药物联合使用对食管鳞癌细胞杀伤的增敏作用。结果：食管鳞癌患者组MIC1血清水平显著高于正常对照组(p<0.001)；MIC1血清水平与肿瘤浸润深度(P=0.023)和淋巴转移(P=0.015)显著正相关；MIC1诊断食管鳞癌的灵敏度显著高于SCC、CEA、CA724和CA19-9(p<0.001),尤其是早期食管鳞癌患者(I期)。MIC1血清水平高预示预后较差,且监测术后MIC1水平可提示早期复发。食管鳞癌细胞和组织中MIC1的表达水平显著升高,肿瘤组织中MIC1的转录水平显著高于癌旁正常组织(p<0.001),且与淋巴转移显著正相关(P=0.025)。抗MIC1抗体在裸鼠模型中显示出肿瘤抑制作用,且对高表达MIC1的肿瘤细胞具有趋向性。裸鼠肿瘤组织切片H&E染色显示抗体给药组肿瘤细胞坏死区出现淋巴细胞浸润,CD31免疫组化染色显示给药组肿瘤组织组微血管密度显着低于对照组(P<0.001),提示抑瘤功能涉及免疫和血管生成。肿瘤干细胞MIC1表达水平显著高于非干细胞,MIC1可促进肿瘤干细胞的自我更新,其机制可能涉及Bmi-1,MIC1抗体可抑制肿瘤干细胞的自我更新,与肿瘤药物合用可提高肿瘤干细胞对化疗药物的敏感性。结论：MIC1是一个新的食管鳞癌血清诊断标志物,并可用于治疗和预后监测；MIC1抗体可通过调整肿瘤微环境抑制肿瘤血管形成和改善免疫抑制发挥肿瘤抑制作用；此外,MIC1可以作为食管鳞癌肿瘤干细胞一个的治疗靶点,MIC1抗体通过抑制肿瘤干细胞的自我更新提高肿瘤干细胞对化疗药物的敏感性。
【作者】王小兵；
【导师】陆士新；
【作者基本信息】北京协和医学院，肿瘤学，2014，博士
【关键词】食管鳞癌；巨噬细胞抑制因子1；肿瘤干细胞；肿瘤标志物；靶向治疗；

【参考文献】
[1]孟祥和.房地产法定公证的价值评析[D].吉林大学,法律,2004,硕士.
[2]唐磊.论个人信息的民法保护[D].南昌大学,法律（专业学位）,2012,硕士.
[3]严艺敏.上海液化天然气事故气源备用站[J].城市公用事业.1999(04)
[4]于平平.石墨烯/聚苯胺柔性复合材料的制备及其电化学性能研究[D].东华大学,2014.
[5]李晓峪.我国知识产权证券化中风险隔离机制法律问题研究[D].北京交通大学,2014.
[6]尹文雯.和谐社会视角下大调解机制研究[D].宁波大学,公共管理硕士,2013,硕士.
[7]曾庆勋.则古宛如金在镕[D].中央美术学院,美术学,2013,硕士.
[8]金玉兰,邢刚,田朋飞,吕朋,宋万杰,代丹,周继勇.猪圆环病毒2型Cap基因单核苷酸缺失突变体的构建与生物学特性[J].中国科学:生命科学,2014,04:422-428.
[9]孙冀昆.我国金融深化对经济增长的影响[D].云南财经大学,金融学,2014,硕士.
[10]吴菡菱.方言经验对汉语儿童词意识发展的影响[D].福建师范大学,英语语言文学,2013,硕士.
[11]万鹏.我国医疗纠纷的患者保护研究[D].华中科技大学,法律,2013,硕士.
[12]谌盛敏.姬菇与草菇加工产品的研制及其质量控制[D].南京农业大学,食品工程,2012,硕士.
[13]赵红霞.太极拳运动对练习者执行控制的影响：来自ERPs的证据[D].首都体育学院,应用心理学,2013,硕士.
[14]陈思谦.东海盆地西部坳陷带演化改造及其油气赋存意义[D].西北大学,能源地质学,2013,硕士.
[15]冷巧辉,马利,文东辉,鲁聪达,潘国庆.燃料电池双极板材料及其流场研究进展[J].机电工程,2013,05:513-517+523.
[16]郭庆峰.电项针治疗慢性脑供血不足的临床研究[D].黑龙江中医药大学,针灸推拿学（专业学位）,2013,硕士.
[17]沈嵘.网络环境下的SDI[J].图书馆学刊,2004,05:13-14.
[18]董志明.论中国现代数学的早期奠基历程[J].内江师范学院学报,2014,08:100-104.
[19]孙培培.劳动收入份额再测算及变化趋势统计分析[D].浙江工商大学,统计学,2013,硕士.
[20]梁良.基于CUDA加速的运动目标检测[D].北京交通大学,2012.
[21]高永阔.中国高中学生中英文记叙文写作能力的比较研究[D].广东外语外贸大学,外国语言学及应用语言学,2013,硕士.
[22]陈臣.社会主义核心价值观融入高校思想政治理论课教育教学路径论析[J].辽宁师范大学学报(社会科学版),2015,02:161-165.
[23]徐学建.柔性有机太阳能电池的制备及性能[D].天津理工大学,凝聚态物理,2013,硕士.
[24]郑德丽.韩国学生中文话剧表演教学设计与指导实践[D].北京外国语大学,汉语国际教育,2014,硕士.
[25]陈萍.小鼠Barrel区GABA能神经元功能可塑性在联合式学习记忆中的作用[D].蚌埠医学院,药理学,2013,硕士.
[26]刘艳花,申溯,周小红,方宗豹,浦东林,朱鹏飞,陈林森.微纳柔性制造与印刷电子材料[J].中国材料进展,2014,03:129-134+179.
[27]鲁滨.甘肃省永登县药用植物资源调查及保护对策研究[D].西北师范大学,植物学,2013,硕士.
[28]张婷婷.JAVA源代码缺陷分析系统的设计与实现[D].苏州大学,计算机技术（专业学位）,2014,硕士.
[29]胡大春.十红滩砂岩型铀矿中参与硫循环相关细菌多样性初探[D].西北大学,微生物学,2013,硕士.
[30]高政南,谢蓉华,樊卫华,陈庆伟.基于信号差值死区调度的无线网络控制系统H_∞控制[J].控制与决策,2012,09:1301-1307.
[31]刘宁.LNG船液货装卸模拟器装货过程仿真[D].大连海事大学,交通信息工程及控制,2013,硕士.
[32]里南.食品中脂肪酸氯丙醇酯的污染调查与暴露评估[D].福建农林大学,食品科学,2012,硕士.
[33]张铮.过渡金属氧化物在有机光电子学中的界面研究和器件研究[D].苏州大学,材料学,2014,硕士.
[34]吴元伟.北山与银额地区晚古生代构造—沉积背景对比研究[D].长安大学,构造地质学,2014,硕士.
[35]刘秋晨.留学生现代汉语名量词偏误分析[D].苏州大学,汉语国际教育（专业学位）,2014,硕士.
[36]王静.烟酸对肉仔鸡生产性能、血液生化指标及抗氧化性能的影响[D].内蒙古农业大学,农业推广,2013,硕士.
[37]郑其辉,王建军.温控自如冷暖先知[J].中国食品工业.2001(10)
[38]张梦阳.基于空间增强现实的心理沙盘游戏设计及用户体验研究[D].哈尔滨工业大学,设计学,2014,硕士.
[39]解军.酿酒枇杷渣中枇杷多糖的提取分离及其活性研究[D].福建农林大学,草业科学,2012,硕士.
[40]方侃.氪氙氟化物分子及硼氮协助过渡金属嵌入双孔石墨烯氢吸附的第一性原理研究[D].兰州大学,2012.
[41]刘磊.县域经济发展中政府职能研究[D].塔里木大学,农村与区域发展,2013,硕士.
[42]郝志伟.不同年龄阶段颈椎过伸性损伤预后因素分析[D].吉林大学,外科学,2014,硕士.
[43]杨猛.论兼职劳动的法律规制[D].吉林大学,法律,2013,硕士.
[44]王德进.线性不确定系统多目标鲁棒保代价控制[J].控制与决策,2004,03:327-330.
[45]周辉.关于Penna模型的几个问题[D].大连理工大学,应用数学,2004,硕士.
[46]潘家祥.抗蚜小麦新品系的鉴定与筛选[D].河北科技大学,植物学,2013,硕士.
[47]孙明轩,王辉,范伟云.以幂次趋近的离散变结构重复控制[J].控制理论与应用,2012,11:1426-1432.
[48]宗亚飞.叉车节能技术仿真研究[D].太原科技大学,车辆工程,2014,硕士.
[49]杨晓婷.F公司基于JIT的供应链整合方案研究[D].吉林大学,工业工程,2013,硕士.
[50]张愈文,吴智铭,叶庆凯,毛剑琴.H~∞-补偿器的泛函优化实现方法[J].自动化学报,1990,06:488-494.