EGF与重性抑郁障碍的相关性研究及其作用机制的探索

【摘要】重性抑郁障碍(majordepressivedisorder,MDD)是一种病因尚未阐明的多基因复杂性状疾病,因其具有高患病率(16.2%)和高自杀率(3.4%)的特点,给家庭和社会带来了沉重的负担。一直以来,研究者们普遍认为5-羟色胺和多巴胺等单胺类神经递质的异常是导致MDD发生的主要原因,但难以解释通过增加单胺类递质水平发挥抗抑郁效果的一些经典抗抑郁药起效时间延迟,以及部分患者经抗抑郁药治疗后无法获得理想疗效的现象。近年来,大量基础及临床研究发现MDD的发生可能在结构及分子水平上存在神经可塑性的改变,进而提出了MDD的神经营养假说。神经营养因子在海马神经发生和突触可塑性方面具有重要作用。因此,神经营养因子功能障碍可能参与了部分MDD的发生。在本课题组的前期工作中,在小样本中系统的筛查了以NMDA受体为基础的LTP通路上相关基因与MDD患者认知功能障碍的关系,发现表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)与MDD患者的认知功能损害相关。基于MDD的神经营养假说以及本课题组的前期工作,我们系统研究了EGF与MDD的关系。首先,在463例MDD患者和413例对照中,筛查了EGF基因的功能SNPs,采用病例-对照研究方法分析了EGF基因与MDD的相关性。其次,在120例患者中,进一步验证EGF与MDD患者认知功能障碍的关系。随后,采用ELISA的方法检测了210例患者和223例对照血浆中EGF的含量,并比较了二者的差异。最后,在体外细胞水平研究了功能SNP对EGF表达量的影响。最终发现,EGFrs11569017T/T基因型与MDD相关(X2=11.07,p=0.0039,correctedp=0.03),随后我们以rs11569017为条件SNP,分析了该位点与其它SNPs的顺式相互作用,发现rs11569017-rs11569126的相互作用与MDD显著相关(χ2=13.08,p=0.0003,correctedp=0.0027),其中T-A构成的单倍型是MDD的危险因素(χ2=6.17,OR=1.73,p=0.01,correctedp=0.04)。EGF基因多态性位点rs2250724、rs11568943和rs11569126的基因型与WAIS-RC的言语分和操作分强相关,进一步验证了EGF基因与MDD患者的认知功能障碍相关。在蛋白质水平,我们发现MDD患者血浆中EGF含量(66.75±4.86pg/ml)显著低于对照组(114.50±6.28pg/ml,p<0.0001)。并且在患者中rs11569017T/T基因型携带者血浆中EGF含量显著低于A/A和A/T基因型携带者(globalp=0.001)。体外细胞学研究发现,EGFrs11569017T突变型质粒转染的HEK293T细胞上清EGF含量显著低于EGFWT质粒转染的细胞(p=0.001)。在本工作中,我们从基因、蛋白质和细胞三个层面上系统地研究了EGF与MDD的关系。综合三个层面的研究结果发现,EGF中rs11569017的变异可能通过影响EGF的表达量,从而增加MDD的易感性。并且这种改变可以在患者血浆中反映出来。在未来,血浆中EGF水平可能作为一个生物标志物用于重性精神疾病的辅助诊断。
【作者】田文敏；
【导师】沈岩；许琪；
【作者基本信息】北京协和医学院，生物化学与分子生物学，2011，博士
【关键词】EGF；重性抑郁障碍；关联分析；ELISA；基因表达；

【参考文献】
[1]施嘉明.天津住宅物业管理产业发展对策及监管机制研究[D].天津大学,公共管理,2013,硕士.
[2]马莹.散射长度对费米超流气体隧穿动力学特性的影响[D].西北师范大学,理论物理,2013,硕士.
[3]王秀兰,甘枝茂.陕西省入境旅游市场分析及发展对策[J].干旱区资源与环境,2003,01:41-44.
[4]胡玉祥.光电池α-Fe_2O_3阳极及PbTiO_3阴极的表面改性对光电转换效率的影响[D].苏州大学,凝聚态物理,2014,硕士.
[5]吕春莲.信息化与统计现代化——50年政府统计信息化与发展前景[J].统计研究,2002,07:21-23.
[6]杜彤华.FGFR3真核表达载体的构建及其在慢性粒细胞白血病细胞系K562中的作用研究[D].吉林大学,临床医学,2014,硕士.
[7]阮立坤.攀附性广告法律规制研究[D].云南财经大学,法律（专业学位）,2013,硕士.
[8]殷平.1997年-2003年国内乡村旅游研究文献分析[J].桂林旅游高等专科学校学报,2004,06:39-44.
[9]罗雪.非法证据排除的典范[D].西南政法大学,刑事诉讼法学（专业学位）,2012,硕士.
[10]马敏.2型糖尿病患者血清vaspin水平与大血管斑块的关系[D].河北医科大学,内科学（专业学位）,2014,硕士.
[11]崔丁鹿.从临床及病理学特点研究溃疡性结肠炎脾胃气虚证的癌变风险[D].北京中医药大学,中西医结合临床,2014,硕士.
[12]马莉娟.大学生非正式学习的调查研究[D].扬州大学,教育技术学,2012,硕士.
[13]董少玲.TD70/KasalathRIL群体遗传图谱构建和重要农艺性状的QTL定位[D].南京农业大学,作物遗传育种,2011,硕士.
[14]王共予,李月丽.数据挖掘技术与数字化图书馆建设[J].现代情报,2002,09:120-109.
[15]孙雪扬.宗教NGO在拓展台湾“国际空间”中的角色分析[D].国际关系学院,国际政治,2013,硕士.
[16]孙云鹤.申蓉公司汽车维修业务大客户管理的分析与研究[D].电子科技大学,2004.
[17]李毅辉.阵发性与持续性心房颤动的心房功能研究[D].山东大学,内科学（专业学位）,2013,硕士.
[18]崔磊.基于GIS的县域耕地地力评价方法及其应用研究[D].河南农业大学,土地资源管理,2012,硕士.
[19]王诗博.基于无线传感器网络的水环境监测原型系统的设计[D].南京邮电大学,计算机技术（专业学位）,2013,硕士.
[20]周健.组织智能的理论与方法研究[D].武汉理工大学,2005.
[21]陈云.航运物流与流域经济的相关性分析[D].华中师范大学,物流工程,2013,硕士.
[22]曲戈.IL-24基因修饰的间充质干细胞向肺癌靶向迁移的体外研究[D].郑州大学,外科学（专业学位）,2013,硕士.
[23]韦楠舟.广西少数民族高中生创造性人格的研究[D].广西师范大学,教育管理,2003,硕士.
[24]梁慕芝.特应性皮炎患儿行为问题的调查研究[D].广州中医药大学,中医学（专业学位）,2013,硕士.
[25]冉建斌,闫文华,杨长友,曹丽丽.大民屯凹陷层序格架及沉积体系[J].石油地球物理勘探,2005,S1:56-60+138.
[26]翟妮芝.数值模拟在板材成形极限分析中的应用[D].西北工业大学,2007.
[27]陈健俶.中国传统文化的继承与发展现代个性的平衡点[D].中央美术学院,美术学,2013,硕士.
[28]方陈,夏清,孙欣.考虑大规模风电接入的发电机组检修计划[J].电力系统自动化,2010,19:20-24+74.
[29]娜佳.汉俄语言中花名隐喻的对比研究[D].沈阳师范大学,语言学及应用语言学,2013,硕士.
[30]王旋.重污染行业上市公司环境信息披露的经济后果研究[D].山东财经大学,会计学,2013,硕士.
[31]车小伟.基于ARM9的模块化智能家居控制系统设计[D].西南交通大学,机械电子工程,2013,硕士.
[32]田润泽.法律经济学视角下的我国缺陷产品召回制度[D].四川省社会科学院,法律（专业学位）,2014,硕士.
[33]苏睿.轻刑化视角下渎职犯罪刑罚立法问题研究[D].内蒙古大学,法律,2014,硕士.
[34]宋彦龙.基于xPC电机台架的综合数据采集系统[D].吉林大学,无线电物理,2014,硕士.
[35]王铁.高中地理研究性学习系统的理论探索和调查研究[D].曲阜师范大学,课程与教学论,2004,硕士.
[36]吴士冲,何富坚.高速舰艇尾部结构振动频率储备及减振[J].舰船科学技术.1992(04)
[37]王丽娟,刘苏萌.《微生物学》实验课程教学改革的探索与实践[J].轻工科技,2015,02:176-177.
[38]程艳.直埋管道温度场计算与分析[D].大连理工大学,热能工程,2004,硕士.
[39]洪翠南.基于生活方式理论的大学生网络购买行为研究[D].北京邮电大学,产业经济学,2013,硕士.
[40]赵竟博.活性炭改性强化去除水中磺胺甲恶唑和布洛芬的效能和机理研究[D].哈尔滨工业大学,城市水资源,2014,硕士.
[41]艾爱.GN公司在新能源环境下的战略管理研究[D].华中科技大学,工商管理,2013,硕士.
[42]记者傅盛宁.深圳联交所里藏“金矿”[N].深圳商报,2013-05-10B04.
[43]张康静.克里利家族三代女性发展[D].福建师范大学,英语语言文学,2012,硕士.
[44]曲博,周青山,周琦.GSM-R移动终端测试浅析[J].铁道通信信号.2005(08)
[45]王广东,杨丽,余建星.基于改进进化算法的螺旋桨设计方法研究[J].船舶工程.2004(02)
[46]汪颖,张三元,张克俊,孙守迁.产品材料质感偏好意象进化认知算法与系统[J].计算机集成制造系统,2014,04:762-770.
[47]刘锋.水泥搅拌桩加固软土路基的沉降分析[D].长安大学,地质工程（专业学位）,2013,硕士.
[48]胡宁.中国反垄断法研究[D].湘潭大学,法律,2003,硕士.
[49]陈纲.冷轧辊质量统计与分析系统—质量分析子系统的设计与实现[D].东北大学,系统工程,2010,硕士.
[50]焦豹,胡青林,胡国庆.石墨烯/氧化石墨烯与肺表面活性剂单层膜的相互作用研究[A].中国力学学会流体力学专业委员会.第八届全国流体力学学术会议论文摘要集[C].中国力学学会流体力学专业委员会:,2014:1.