自噬功能损伤促进腹主动脉瘤与代谢综合征发生发展

【摘要】代谢综合征为一种常见代谢性疾病,主要表现为血液中胰岛素含量增加、肝脏脂肪堆积与脂肪变性、胰岛素抵抗、糖耐量损伤,易诱发多种并发症,构成全球性的健康问题。腹主动脉瘤是代谢综合征的常见并发症之一,表现为腹部主动脉细胞大量缺失,主动脉持续性呈瘤样扩张,严重时可导致致死性的大动脉破裂,具有极高的致死率与致残率。慢性炎症是代谢综合征与腹主动脉瘤的共同病理基础,大量研究表明,自噬可抵抗细胞内过度的炎症反应,这提示自噬可能在代谢综合征与腹主动脉瘤的发生发展中发挥重要作用。我们针对腹主动脉瘤患者样本、LPS或AngⅡ刺激的主动脉平滑肌细胞、AnⅡ导致的小鼠腹主动脉瘤模型以及高脂膳食诱发的小鼠代谢综合征模型进行研究,探求自噬调控代谢综合征与腹主动脉瘤发生发展中的作用。在LPS刺激的平滑肌细胞、腹主动脉瘤患者的主动脉以及代谢综合征小鼠的肝脏中均表现出炎症核因子NF-kBp65(?)勺磷酸化水平升高,其下游促炎症因子IL-6、IL-8(CXCL-8)表达水平增加,伴有细胞内氧化应激水平与细胞衰老特异性指标p-半乳糖苷酶阳性细胞数目上调。在LPS刺激的平滑肌细胞、腹主动脉瘤患者主动脉中我们还发现衰老相关信号通路p53-p21CIP1-RB与细胞凋亡指标cleavedcaspase3的水平增加,代谢综合征的小鼠肝脏中出现严重纤维化。代谢综合征的小鼠肝脏、LPS刺激的平滑肌细胞、腹主动脉瘤患者的主动脉中自噬相关指标PI3K3C与beclinl水平、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值增加,说明自噬上游信号通路的活化,然而,自噬底物p62以不可溶形态大量堆积。此外,在代谢综合征的小鼠肝脏中自噬的另一个底物——细胞内脂滴的含量显著增加,说明自噬上游信号虽然活化,然而其降解底物功能受损。在代谢综合征的小鼠肝脏、LPS刺激的平滑肌细胞以及腹主动脉瘤患者的主动脉中我们还发现Tribbles同源蛋白3(TRB3)与p62相互结合,而干扰TRB3与p62的相互作用显著活化了代谢综合征小鼠肝脏中以及LPS或AngⅡ刺激的主动脉平滑肌细胞中受损的自噬降解功能,表现为LC3Ⅰ向LC3Ⅱ转化水平显著增加,自噬底物显著减少。随着自噬的活化,代谢综合征的小鼠肝脏中以及LPS或AngⅡ刺激的主动脉平滑肌细胞中促炎症因子IL-6、IL-8(CXCL-8)、氧化应激与细胞衰老水平得到改善。此外,在LPS或AngⅡ刺激的主动脉平滑肌细胞中,凋亡指标cleavedcaspase3的表达水平降低。在代谢综合征的小鼠中,干扰TRB3与p62结合还可显著降低小鼠体重的增量与血液中胰岛素、IGF-1水平,改善糖耐量损伤与肝脏病理。综上所述,本研究提示自噬在改善腹主动脉瘤以及代谢综合征中发挥关键作用。我们的研究结果不仅为阐明腹主动脉瘤以及代谢综合征发生发展的具体机制提供了新的研究线索,也为防治这两种疾病的药物开发提供了理论依据。
【作者】付小明；
【导师】胡卓伟；
【作者基本信息】北京协和医学院，药理学，2014，博士
【关键词】自噬；腹主动脉瘤；代谢综合征；细胞衰老；炎症；

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