调整剪切力抑制内皮细胞多糖包被降解对血管通透性影响的研究

【摘要】研究目的(1)研究外科大手术后血浆MMPs、多糖包被降解组分的变化及其相关性,研究血浆MMPs、多糖包被降解组分的变化与剪切力的相关性,为干预多糖包被降解提供研究参考。(2)研究剪切力调整对血浆MMPs和多糖包被降解的影响,剪切力与血浆MMPs、多糖包被组分浓度变化的相关性,以及剪切力对肺血管通透性的影响,探讨剪切力干预多糖包被降解改善血管通透性的可能机制,。研究方法实验分为临床试验和动物实验两部分：(1)临床实验分为外科大手术术后组(大手术组)和健康对照组(对照组)2组。入选收住北京协和医院ICU外科大手术术后患者22例和同期健康志愿者18例。大手术组患者入ICU治疗干预前抽取血标本,健康对照组清晨空腹抽取血标本。监测血气分析、血常规、全血粘度、血浆粘度；超声测量右肱动脉内径、Vmax,计算剪切力；分别ELISA法监测血浆MMP-1、MMP-2、TIMP-1、TIMP-3、CS、HS、syndecan-1浓度。(2)动物实验随机分为：假手术组(sham组)、血液粘度调整组、血流速度调整组3组。血液粘度调整组包括：粘度1组(生理盐水复苏,基线CVP水平)、粘度2组(血浆复苏,基线CVP水平)和粘度3组/速度1组(羟乙基淀粉复苏,基线CVP水平)；血流速度调整组包括：速度1组(羟乙基淀粉复苏,基线CVP水平)、速度2组(羟乙基淀粉复苏,基线值+2mmHgCVP水平)。假手术组(sham组)制备好动物模型后不做任何处理,观察6h。粘度1组：动物放血制备休克模型维持1小时,后予以生理盐水复苏至基线CVP水平,此后以生理盐水持续静脉输入维持CVP于基线水平。粘度2组：动物放血制备休克模型维持1小时,以兔血浆复苏至CVP恢复基线水平,此后以血浆持续静脉输入维持CVP于基线水平。速度1组：动物放血制备休克模型维持1小时,后以羟乙基淀粉复苏至CVP恢复基线水平,此后以羟乙基淀粉持续静脉输入维持CVP于基线水平。速度2组：动物放血制备休克模型维持1小时,以羟乙基淀粉容量复苏至CVP恢复基线水平+2mmHg水平,此后以羟乙基淀粉持续静脉输入维持CVP于此水平。各组均取5只,于复苏后5h每只注射2%伊文思蓝20mg/kg体重,于复苏后7h处死,留取右肺中叶组织标本。各组剩余动物均于复苏后6h处死,留取主动脉标本。各组于动物处死前留取血标本检测血液粘度,超声测定腹主动脉内径、Vmax,计算剪切力；伊文思蓝渗出法测定肺组织伊文思蓝的漏出量；ELISA法监测复苏前和复苏后血浆MMP-1、MMP-2、MMP-7、TIMP-1、TIMP-3、CS、HS、syndecan-1浓度；ELISA法监测复苏后腹主动脉内皮细胞胞浆中MMP-1、MMP-2、MMP-7、TIMP-1、TIMP-3、CS、HS、syndecan-1浓度。研究结果(1)临床试验大手术组Hb、Hct、全血粘度、血浆粘度均偏低于对照组。大手术组肱动脉内径、Vmax与对照组无明显差别,但剪切力低于对照组。大手术后MMP-2浓度增加,CS浓度增加,二者成正相关；剪切力与术后血浆MMP-2浓度、CS浓度成负相关。术后MMP-7浓度增加,HS浓度增加,二者成正相关；剪切力与术后血浆MMP-7浓度、HS浓度成负相关。术后TIMP-7浓度降低,syndecan-1浓度增加,二者成负相关。剪切力与术后血浆TIMP-3浓度成正相关、与syndecan-1浓度成负相关。手术后MMP-1浓度升高,但与syndecan-1浓度没有相关性。手术后TIMP-1浓度无明显变化。(2)动物实验采用不同粘度液体复苏,调整血液粘度,成功调整了腹主动脉血流剪切力,用同种粘度液体,维持不同CVP水平,增加SVI,调整血流速度也成功调整了腹主动脉血流剪切力。剪切力水平与反应肺血管通透性的肺组织伊文思蓝(Eevensblue)漏出量成负相关。剪切力与复苏后血浆MMP-7浓度上升幅度、主动脉内皮细胞胞浆MMP-7浓度成负相关；复苏后血浆MMP-7浓度变化与HS浓度变化成正相关；剪切力与复苏后血浆HS浓度上升幅度成负相关、与复苏后主动脉内皮细胞胞浆HS浓度呈正相关。剪切力与复苏后血浆TIMP-3浓度上升幅度、主动脉内皮细胞胞浆TIMP-3浓度成正相关；复苏后血浆TIMP-3浓度变化与syndecan-1浓度变化成负相关；剪切力与复苏后血浆syndecan-1浓度上升幅度成负相关、与复苏后主动脉内皮细胞胞浆syndecan-1浓度呈正相关。剪切力与复苏后血浆MMP-2浓度上升幅度呈负相关,与主动脉内皮细胞胞浆MMP-2呈正相关；复苏后血浆MMP-2浓度变化与CS浓度变化成正相关；剪切力与复苏后血浆CS浓度上升幅度成负相关、与复苏后主动脉内皮细胞胞浆HS浓度呈正相关。研究结论(1)临床试验大手术后患者血浆MMP-2、MMP-7浓度增加,TIMP-3浓度降低,同时大手术后患者血浆多糖包被降解增加。血浆MMP-2、MMP-7、TIMP-3浓度变化分别与CS、HS和syndecan-1浓度变化关系密切。剪切力降低是大手术后血浆CS、HS和syndecan-1脱落的重要影响因素。(2)动物实验采用不同粘度液体复苏或改变心脏前负荷水平增加SVI是调整血流剪切力可行的方法。纠正降低的血流剪切力可改善多糖包被降解。MMP-2、MMP-7和TIMP-3在剪切力改善多糖包被降解过程中发挥重要作用。血流剪切力降低,肺血管通透性增加,而调整剪切力是改善肺血管通透性可行的重要方法。
【作者】公茂磊；
【导师】刘大为；
【作者基本信息】北京协和医学院，急诊医学，2013，博士
【关键词】剪切力；多糖包被；基质金属蛋白酶；基质金属蛋白酶组织抑制物；血管通透性；

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