EGFR突变非小细胞肺癌对化疗药物引发DNA损伤敏感性筛查及临床意义

【摘要】研究背景：肺癌是死亡率最高的肿瘤。表皮生长因子受体(EGFR)是肺癌的重要驱动突变基因之一,并且其突变在亚洲人中的发现率明显高于西方国家。近些年的研究发现EGFR突变影响DNA损伤修复机制,并且发现EGFR突变的非小细胞肺癌患者对一些传统化疗药物如顺铂的反应好于EGFR野生型的非小细胞肺癌患者,但同时发现这一反应并不应用于每一个EGFR突变的患者,本文由此出发,探索不同EGFR突变型的肺癌细胞对化疗药物的不同反应。研究目的：1.建立γ-H2AX评估肿瘤细胞以及组织的DNA损伤程度的分析方法；2.测定不同EGFR突变及野生型细胞系对不同化疗药物的敏感性,探讨EGFR突变不同与药物敏感性的关系,并将在细胞系层面发现的结论用于肿瘤组织中进行验证。研究方法1.通过γ-H2AX分析法测定不同EGFR突变非小细胞肺癌细胞系对五种不同化疗药物的DNA损伤程度,并通过细胞集落形成实验测定相应细胞系在化疗药物处理后的存活分数,将两者相比较,证明γ-H2AX分析法可以用于评估药物敏感性；2.将γ-H2AX分析法应用于肿瘤组织,分别测量EGFR突变型和野生型肿瘤组织在依托泊苷处理前和处理后的DNA损伤程度的情况,探讨EGFR突变不同的肿瘤组织对依托泊苷的敏感性的情况。实验结果1.成功建立了评估肿瘤细胞系以及肿瘤组织的DNA损伤程度的γ-H2AX分析法,并且证明了γ-H2AX分析法可以较为精确的预判肿瘤细胞或组织对不同DNA损伤性化疗药物的敏感性；2.对比EGFR野生型细胞,DNA损伤性化疗药物对EGFR突变型细胞系造成的DNA损伤程度更高,EGFR突变型细胞系对DNA损伤性化疗药物更为敏感；3.不同EGFR突变亚型的肿瘤细胞系对同种化疗药物的敏感性不同；4.在肿瘤活检组织中,相比于EGFR野生型肿瘤组织,EGFR突变型肿瘤组织对依托泊苷更为敏感。实验结论：1.成功建立了评估肿瘤细胞系以及肿瘤组织对不同DNA损伤性化疗药物的敏感性的分析方法；2.不同EGFR突变型细胞系对DNA损伤性化疗药物的敏感性不同；3.对比EGFR野生型细胞系,EGFR突变型细胞系对DNA损伤性化疗药物更为敏感,这一结论同时在肿瘤组织中得到了初步的证实；
【作者】王浩彤；
【导师】曾益新；
【作者基本信息】北京协和医学院，临床医学，2014，博士
【关键词】非小细胞肺癌；表皮生长因子受体(EGFR)；γ-H2AX；化疗；

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