咖啡因对大鼠神经病理性疼痛及加巴喷丁止痛的作用及相关机制

【摘要】研究目的咖啡因可以显著增强急性疼痛的药物疗效,但对神经疼痛药物疗效的影响尚不明确。已有研究提示咖啡因会减弱神经病理性疼痛的药物疗效。这可能与咖啡因非选择性阻断腺苷受体(Adenosinereceptor,AR)有关。加巴喷丁及其相应的衍生物是目前神经病理性疼痛的主要治疗药物。本研究拟在单侧大鼠坐骨神经压迫损伤(Chronicconstrictioninjury,CCI)模型中通过单独咖啡因或加巴喷丁,以及二者联合应用,探讨咖啡因对神经病理性疼痛及对加巴喷丁镇痛效果的影响。同时,明确脊髓背角中腺苷A2A受体及蛋白激酶A(PKA)的表达。研究方法健康雄性SD大鼠60只,随机分为正常对照组(Naive)、假于术组(Sham)与坐骨神经慢性压迫损伤组(CCI),CCI组进一步分为：生理盐水(normalsaline,NS)处理组、加巴喷丁(Gabapentin)100mg/kg处理组(GBP)、咖啡因(Caffeine)10、30、100mg/kg处理组(CAF10、CAF30、CAF100)及加巴喷丁100mg/kg分别与咖啡因10、30,100mg/kg联合应用处理组(GBP+CAF10、30、100),n=6。分别于CCI模型建模前及建模后3、7、14天监测各组大鼠体重、机械缩足阈值(Pawwithdrawalthreshold,PWT)及热缩足潜伏期(Pawwithdrawallatency,PWL)。单侧CCI大鼠模型建立后7天给予腹腔注射给药,每天1次,连续7天。建模14天后处死大鼠,取L4-L6段腰膨大脊髓背角行WesternBlotting检测腺苷A2A受体蛋白的表达情况,行Real-timePCR检测腺苷A2A受体及PKA的表达情况。研究结果咖啡因10mg/kg与30mg/kg对神经病理性无明显缓解作用,咖啡因1OOmg/kgX神经病理性疼痛有显著缓解作用,且有统计学意义(P<0.05)。分子水平,在大鼠脊髓背角中,提示咖啡因组Real-timePCR基因的表达量较正Adora2a、Prkaca常对照组升高提示咖啡因1WesternBlot组腺苷A2A受体蛋白表达增加；Omg/kg咖啡因10组腺苷A2A受体蛋白表达量降低。联合用药时,咖啡因Omg/kg与10mg/kg会部分抵消加巴喷丁30mg/kg勺镇痛效果。咖啡因100mg/kg对加100mg/kg巴喷丁的镇痛作用无显著影响。分子水平,在大鼠脊髓背角中,提示不同剂量咖啡因联合加巴喷丁组,Real-timePCR表达升高无显著性差异；Adora2a、Prkaca提示不同剂量咖啡因联合加巴喷丁组中腺苷A2A受体表达均下降,WesternBlot但各组间均无显著性差异(P>0.05)。研究结论在神经病理性疼痛的药物治疗中,大剂量咖啡因具有一定程度的镇痛作用。其分子机制与大剂量咖啡因抑制腺苷A2A受体进而抑制cAMP依赖信号通路引起。加巴喷丁可以有效缓解神经病理性疼痛,但中小剂量的咖啡因会减弱其疗效。其分子机制与cAMP依赖信号通路不相关。日常咖啡中咖啡因含量偏低,因此服用加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的患者,用药期间应避免饮用咖啡或含有咖啡因的饮品。
【作者】张羽冠；
【导师】黄宇光；申乐；
【作者基本信息】北京协和医学院，临床医学，2014，博士
【关键词】咖啡因；加巴喷丁；神经病理性疼痛；cAMP信号通路；

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