膜性肾病诊断和治疗的初步研究

【摘要】研究目的1、了解我院特发性膜性肾病(IMN)和继发性膜性肾病(SMN)患者血清抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体的阳性率,并比较免疫荧光法(IFA)和酶联免疫吸附法(ELISA)检测结果的一致性；2、了解IMN和膜型狼疮肾炎(MLN)患者血清抗PLA2R抗体与肾小球IgG4亚型的关系,评价血清抗PLA2R抗体和肾小球IgG亚型在膜性肾病诊断中的价值,探索其在SMN和不典型膜性肾病(AMN)诊断中的应用。3、评估初始治疗时血浆白蛋白(SAlb)处于不同水平的IMN患者,接受免疫抑制治疗后的缓解率、达到缓解所需反应时间、药物暴露时间或累积量和不良反应发生情况。研究方法本研究对2011年10月到2014年4月于北京协和医院行肾活检并诊断为IMN、SMN(主要是MLN)和AMN的部分患者进行IFA血清抗PLA2R抗体检测,计算其在不同疾病中的阳性率,同时对上述患者肾小球IgG亚型免疫荧光结果进行回顾性整理,分析4种IgG亚型在不同疾病中的分布特点；根据上述结果,进一步制作诊断评价四格表,计算血清抗PLA2R抗体和肾小球IgG4亚型单独或联合使用时,在IMN和MLN鉴别诊断中的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和符合率,并应用这些指标对其他SMN患者和病因不明的AMN患者进行分析。对部分血清样本同时行ELISA检测,与IFA的检测结果进行比较。本研究对2010年1月至2012年12月于我院行肾穿明确诊断后接受规范治疗、于门诊规律随诊1年及以上、且临床资料保存完整的IMN患者进行回顾性分析,根据初始治疗时SAlb浓度分为H-ALB组(SAlb>25g/L)和L-ALB组(SAlb≤25g/L),记录随诊过程中主要临床指标包括动脉血压、SAlb.血肌酐(Scr)、24小时尿蛋白(24hUPro)、药物种类和剂量、不良反应发生情况,分别计算两组到达终点时,处于疾病活动期(AD)、达到部分缓解(PR)和完全缓解(CR)的患者比例,对达到PR和CR的患者,计算其从治疗开始到缓解所经历的反应时间和药物暴露时间或累积量,比较两组患者免疫抑制剂的使用种类、缓解率、反应时间、药物暴露时间或累积量和不良反应发生率有无统计学差异。研究结果IMN组共纳入59例,其中血清抗PLA2R抗体阳性者41例,阳性率69.5%,MLN组共纳入21例,其中血清抗PLA2R抗体阳性者1例,阳性率4.8%。IMN组肾小球IgG亚型以IgG4为主,阳性率为88.1%,显著高于MLN组(P<0.001),MLN组以IgG3和IgGl为主,IgG3阳性率为81.0%,高于IMN组但无显著性差异(P=0.097),IgG1阳性率为66.7%,显著高于IMN组(P=0.006)。IMN组35人血清抗PLA2R抗体和肾小球IgG4同为阳性,6人血清抗PLA2R抗体阳性而肾小球IgG4阴性,17人血清抗PLA2R抗体阴性而肾小球IgG4阳性,1人血清抗PLA2R抗体和肾小球IgG4同为阴性。单独使用血清抗PLA2R抗体对IMN和MLN进行鉴别时,灵敏度为69.5%,特异度为95.2%,符合率为76.2%；单独使用肾小球IgG4亚型进行鉴别时(临界值为++),灵敏度为78.0%,特异度为71.4%,符合率为76.2%；联合血清抗PLA2R抗体和肾小球IgG4进行鉴别(一者为阳性)时,灵敏度为91.5%,特异度为66.7%,符合率为85.0%。AMN组共纳入26例,其中乙型肝炎病毒(HBV)相关性膜性肾病患者血清抗PLA2R抗体阳性率为66.7%(4/6),干燥综合征(pSS)相关性膜性肾病患者血清抗PLA2R抗体阳性率为33.3%(1/3)。ELISA和IFA测定的24例血清样本抗PLA2R抗体结果均为17例阳性,7例阴性,ELISA所得浓度与IFA所得荧光强度具有线性相关性(R2=0.506)。H-ALB组共纳入60人,其中53人接受免疫抑制治疗,平均随访25.1±8.0月,L-ALB组共纳入52人,全部接受免疫抑制治疗,平均随访24.7±9.3月。H-ALB组肾病综合征患者比例为35%,L-ALB组为98%,后者显著高于前者(P<0.001);H-ALB组使用1种免疫抑制剂的比例为54.7%,L-ALB组为48.1%,两者无统计学差异(P=0.435);H-ALB组使用激素的比例为90.6%,L-ALB组为96.2%,两者无统计学差异(P=0.449)。H-ALB组PR和CR的比例为86.8%(46/53),L-ALB组为88.5%(46/52),两者无统计学差异(P=0.795);H-ALB组达到PR的时间为3.6±2.9月,达到CR的时间为9.8±3.7月,L-ALB组达到PR的时间为6.0±5.2月,达到CR的时间为11.8±5.0月,H-ALB组达到PR和CR的时间均短于L-ALB组,且前者具有统计学差异(P=0.006)；达到PR时H-ALB组激素平均使用3.5±2.8月,L-ALB组为5.8±5.0月,具有统计学差异(P=0.013)；两组环孢素A(CsA)平均使用时间分别为3.1±3.4月和5.8±5.0月,环磷酰胺(CTX)平均累积使用量分别为6.7±3.4g和11.0±2.5g,均无统计学差异(P分别为0.086和0.069)；达到CR时,两组在激素、CsA暴露时间和CTX累积量上亦无统计学差异(P分别为0.072,0.112和0.380);H-ALB组不良反应发生率为45.3%,L-ALB组为59.6%,两组无统计学差异(P=0.141)。结论1、1、血清抗PLA2R抗体是IMN的特异性抗体,阳性率达69.5%,但也可在个别SMN患者体内检测到。2、肾小球IgG亚型在IMN和MLN中的分布呈不同特点,IMN以IgG4为主,MLN则以IgG3和IgGl为主。3、血清抗PLA2R抗体和肾小球IgG4鉴别IMN和MLN时,与病理诊断的符合率相同,两者联用可提高灵敏度和符合率,对判断SMN患者是否为两种疾病合并发生,以及AMN患者继发性病因的诊断有所帮助。4、ELISA法和IFA法检测血清抗PLA2R抗体的结果相一致。5、初始治疗时SAlb水平对激素和免疫抑制剂的选择无显著影响。6、初始治疗时SAlb水平较高的患者2年内的缓解率与SAlb水平较低的患者相近；初始治疗时SAlb水平较高的患者达到PR的时间短于SAlb水平较低的患者,达到PR时激素暴露时间短于SAlb水平较低的患者,CsA和CTX的使用时间和累积量有少于SAlb水平较低患者的趋势；初始治疗时SAlb水平较高的患者达到CR的时间有短于SAlb水平较低患者的趋势,达到CR时药物暴露时间和累积剂量有少于SAlb水平较低患者的趋势；7、初始治疗时SA1b水平对不良反应发生率有低于SAlb水平较低患者的趋势。
【作者】管音；
【导师】李学旺；李航；
【作者基本信息】北京协和医学院，临床医学，2014，博士
【关键词】膜性肾病；抗PLA2R抗体；IgG亚型；免疫荧光法；酶联免疫吸附法；血浆白蛋白；免疫抑制治疗；

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