系统性红斑狼疮合并巨细胞病毒感染的临床诊治初步分析

【摘要】研究背景巨细胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)感染是人类最常见的机会性感染之一,免疫抑制及移植患者中,发病率和病死率较高。系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)患者因自身免疫功能紊乱以及长期接受大量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗导致免疫功能受损而易出现CMV感染,研究报道SLE患者CMV感染率不但高于健康人群,且高于其他自身免疫性疾病如类风湿关节炎等。另一方面,近来的研究认为CMV感染也可能会诱发或加重SLE本身。因此CMV感染与SLE的发生、发展密切相关。CMV-DNA、CMV-pp65抗原检测及CMV-IgM是目前诊断CMV感染最常用的三种实验室检测方法,其中CMV-DNA及CMV-pp65抗原检测在移植患者合并CMV感染时显示出了良好的敏感度和特异度,且有助于抗病毒的治疗监测。但临床实践中发现,在SLE合并CMV感染患者中情况似乎并非如此。目前国内外关于CMV-DNA及CMV-pp65抗原检测在SLE合并CMV感染人群的评估研究甚少。狼疮肾炎(Lupusnephritis,LN)是SLE最常见最严重的并发症之一,近年来激素及免疫抑制剂的广泛使用使得LN得以有效控制,但同时也导致感染的发生率和死亡率升高。北京协和医院一项回顾性分析表明,SLE患者的死亡主因已有20年前的LN本身转变为感染。LN活动、激素和免疫抑制剂的使用均可导致淋巴细胞(Lymphocyte,LY)减低,LY减低患者易出现感染,反之,感染和抗感染治疗又可以加重狼疮病情或淋巴细胞减低,形成恶性循环。因此在LN治疗过程中密切监测LY计数,警惕LY减低及感染发生非常重要。目前对于LN患者LY减低与LN活动度、激素及免疫抑制剂使用、感染及抗感染治疗之间的研究较少,报道不一研究目的1.比较SLE合并CMV感染时CMV-DNA、CMV-pp65、CMV-IgM三种检测手段的诊断价值,探讨三者在诊断CMV病及指导抗病毒治疗中的意义；2.探讨SLE合并CMV感染时淋巴细胞亚群的改变情况；3.初探SLE合并CMV感染时抗病毒药物的疗效及不良反应；4.探讨LY减低与LN病情活动度、激素和免疫抑制剂治疗、感染及抗感染治疗间的关系。研究方法选取2011年1月至2014年1月于北京协和医院住院治疗明确诊断SLE且出现CMV感染,临床资料保存完整的患者,除外存在影响治疗的合并情况如恶性肿瘤、妊娠、严重营养不良等。对符合上述条件的185例SLE合并CMV感染患者进行分析。收集临床及随访资料,回顾性分析患者CMV感染时的临床表现、实验室指标、治疗及预后情况。选取2011年1月至2014年1月于北京协和医院住院治疗,临床资料和病理资料保存完整的LN患者,除外存在影响治疗的合并情况如恶性肿瘤、妊娠、严重营养不良等。对符合上述条件的187例患者进行分析。收集住院和门诊资料,回顾性分析患者临床表现、随访指标、治疗及预后情况。实验方法：CMV-DNA定量检测采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR.Fluorescence)技术；CMV-pp65抗原检测采用单克隆抗体间接免疫荧光方法,检测人外周血多形核白细胞(polymorphonuclearleukocytescells,PMNs),CMV-pp65阳性细胞的核在荧光显微镜下呈均匀的苹果绿；外周血CMV特异性IgM抗体检测采用酶联免疫测定(ELISA)法进行测定。研究结果].SLE合并CMV感染患者中CMV-DNA、CMV-pp65及CMV-IgM三种实验室检测方法的比较以是否出现CMV病作为判断标准,CMV-DNA的敏感度及特异度分别为66.1%及55.3%,ROC曲线分析显示曲线下面积为0.629>0.5,P=0.007。CMV-pp65的敏感度及特异度分别为87.0%及7.6%,敏感度较好,特异性差。CMV-pp65的ROC曲线分析显示曲线下面积为0.431<0.5,P=0.097,CMV-pp65的诊断价值欠佳。CMV-IgM的敏感度及特异度分别为55.3%及30.9%。对CMV-DNA与CMV-pp65进行实验一致性检验,Kappa值为-0.176(P=0.055),两者之间无一致性。2.淋巴细胞亚群在SLE合并CMV感染患者中的改变本研究对SLE合并CMV感染患者的淋巴细胞亚群分析,显示LY细胞显著下降,(894.76+624.41／μl),B细胞下降(132.444-118.08／μ1)；NK细胞显著下降,(31.744±31.04／μl),CD4+细胞下降(301.41±267.34／g1)；CD8+细胞比例增加(43.91%±14.76%),CD4+/CD8+比例倒置；反应CD8+细胞异常激活的CD8+CDDR+细胞及CD8+CD38+细胞比例均明显升高,分别为47.69%±±24.89%及71.75%±16.11%,CD8+细胞异常激活的比例为77.5%。此外,尽管无显著性差异,CMV病组与无症状CMV感染组相比,CD4+细胞更低,分别为(199.63±179.39vs359.38±288.85／u1)；两组出现CD8+细胞异常激活者比例均较高,分别为73.1%及85.7%,无统计学差异(P=0.348)3.SLE合并CMV感染患者抗病毒治疗的疗效分析152例在诊断CMV感染后进行了积极的抗病毒治疗。其中63例CMV病患者中61例临床症状明显好转,有效率为96.8%；随访的72例CMV-DNA阳性患者中,54例转阴,转阴率75%,18例未转阴患者除1例外,余17例虽未转阴但CMV-DNA数量较前明显下降,总有效率为98.61%。CMV-pp65转阴率为49.3%(34／69)；且有5未转阴患者中经抗病毒治疗后CMV-pp65反而升(上升值为1-24个阳性细胞数),在CMV-IgM转阴率最低为41.7%(15／36)。13例未接受抗病毒治疗的无症状CMV感染患者随访中均未进展为CMV病,且有1例患者虽未治疗,但其CMV-pp65阳性细胞个数自行下降(22→14个阳性细胞数/2*105PMNs)。4.LY减低在LN的发生率入组187例患者中,在整个随访期间内,有124例(66.3%)在曾出现LY减低,29例(15.5%)出现LY重度减低,11例(5.9%)出现持续LY重度减低。5.持续LY重度减低患者的感染情况与预后分析。11例持续LY重度减低LN患者中均出现严重感染,其中有8合并CMV感染(占72.7%,8／11),CMV感染发生率较高。11例患者2例放弃治疗(分别因感染性休克及病毒性脑炎放弃治疗),1例死亡(死因为肺部多重感染)；占187例患者总死亡及放弃治疗数的75%(3／4,剩余1例因累及胃肠道出现消化道大出血死亡)。研究结论1.在SLE合并CMV感染患者中,如果仅行CMV-pp65的定性分析,尽管敏感性高,但特异性差；相比于CMV-pp65、CMV-IgM,CMV-DNA在SLE合并CMV感染患者诊疗中的价值更高。2.与SLE本身相比,合并CMV感染时出现B细胞下降,CD8+细胞异常激活比例升高；监测淋巴细胞亚群在SLE合并CMV感染的诊疗中有一定意义。3.抗病毒治疗后,绝大多数数CMV病患者临床症状好转,其中,CMV-DNA的转阴率最高,CMV-pp65转阴率不足50%,且CMV-pp65不经抗病毒治疗也可自行下降。4.LY减低在LN患者中发生率较高。除LN活动、免疫抑制剂可导致LY减低外,临床上应警惕病毒感染及抗感染治疗药物所导致的LY减低。5.持续LY重度减低患者感染发生率及死亡率高,且CMV感染发生率较高。
【作者】马玉燕；
【导师】李学旺；李航；
【作者基本信息】北京协和医学院，临床医学，2014，博士
【关键词】系统性红斑狼疮；狼疮肾炎；CMV感染；淋巴细胞减低；预后；

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