基于两亲性聚合物的纳米材料的合成及其性能研究

【摘要】随着现代人类生活环境及生活方式等诸多因素的影响，癌症发病率正逐年增高，而癌症的诊断及治疗却一直是医学界亟待解决的难题。虽然人们已经陆续开发出一些具有良好药效的药物，但大多存在着同样的问题：缺乏对肿瘤的特异性，导致在临床应用中产生严重的毒副作用。因此，实现抗癌药物专一性选择性地作用于肿瘤细胞成为当今生物医学相关领域的研究热点及焦点。本论文主要针对目前抗肿瘤药物载体药物输送效率、智能化以及材料安全性等问题设计并合成了一系列基于两亲性聚合物的智能型药物控释体系。此类载体的优势在于，药物载体本身具有良好的稳定性并能在到达肿瘤部位后在其内部弱酸环境刺激下控制释放所负载的药物。同时，这些体系能选择性地对肿瘤细胞或组织产生抑制作用而对正常细胞或组织具有良好的安全性。（1）设计合成了一种含肉桂醛缩醛结构的pH-敏感亲油性单体SDMA，将其与亲水性单体OEGMA通过自由基共聚的方法合成了pH-敏感两亲性聚合物PSO，在中性的水溶液中能自组装成平均粒径为130nm左右的聚合物胶束。对其进行体外细胞实验，发现在肿瘤细胞的微酸环境中聚合物侧链上对酸不稳定的环状缩醛结构会发生水解，释放出的肉桂醛小分子对人黑素瘤A375细胞株具有抑制存活的作用。此外，在体外细胞实验中我们还发现，pH敏感的PSO聚合物胶束可以作为药物载体包裹模拟药物尼罗红进入小鼠黑素瘤细胞B16，并在肿瘤细胞的酸性环境中迅速释放。（2）为了有效提高载药量并增加胶束纳米粒子的稳定性，我们将两亲性聚合物与中空介孔二氧化硅纳米粒子复合，构建了多功能核-壳型纳米复合物。首先将含肉桂醛缩醛结构的pH敏感的亲油性单体SDMA、亲水性单体OEGMA及含有红色荧光发色团的罗丹明单体通过简单的自由基共聚得到多功能的两亲性共聚物PSOR，接着通过简单的自组装将其包裹在经C18修饰的中空介孔二氧化硅（HMS@C18）表面，得到核-壳型多功能纳米复合物（HMS@C18@PSOR）。利用该结构的空腔可以负载抗癌药物阿霉素。本体系不仅有较高的载药能力，而且能通过HMS表面覆盖其孔道的PSOR在肿瘤细胞中的弱酸环境下的pH-响应水解达到药物控制释放的目的。同时水解释放出来的小分子肉桂醛能够选择性地抑制人黑素瘤细胞A375。相对而言，该纳米复合物对人正常成纤细胞GM几乎没有毒性。此外该纳米复合物由于含有罗丹明结构还可用于荧光细胞成像。（3）在上述核-壳型纳米复合物的结构基础上，我们进一步优化壳层聚合物的结构，设计了具有荧光发色团的引发剂DIA，并依次引发亲油性单体SDMA和亲水性单体OEGMA，通过ATRP方法合成了结构更可控的多功能两亲性嵌段共聚物（PSDMA-b-POEGMA），然后与带有长烷基链的中空介孔二氧化硅（HMS@C18）自组装形成了pH-敏感的核-壳型纳米粒子（HMS@C18@PSDMA-b-POEGMA），用于药物的负载和控制释放。该纳米粒子对抗癌药物阿霉素（DOX）具有较高的负载能力，并能在肿瘤细胞弱酸性环境中实现药物的控制释放；与此同时释放出来的肉桂醛能抑制人黑素瘤细胞A375生长，相对于人正常成纤细胞GM而言，该纳米复合物载体几乎没有毒性。此外，纳米粒子表面所包裹的聚合物中含有引发剂的荧光链段，可用作细胞的荧光造影。（4）为了得到粒径更适合于临床使用的的超小纳米粒子，设计合成了含有双羧基螯合基团的两亲性低聚物，通过自组装得到粒径在10nm左右的聚合物胶束，其亲油性内核为低聚苯乙烯，亲水性外壳为EDTA结构的一半（—N(CH2COOH)2）。利用该结构与顺铂的螯合作用，可以方便地得到表面负载铂的聚合物胶束。因为双羧基结构是通过RAFT试剂引入到聚合物链端的，因此顺铂与聚合物胶束的作用几乎是化学计量的。基于胶束的药物载体对于顺铂具有较高的载药效率。因为该负载铂体系（PS(COOH)2-Pt）在弱酸性条件下可释放出铂，所以能够选择性地在肿瘤细胞中释放出铂。在体外细胞实验和体内实验中，该体系比游离态的顺铂具有更强的对肿瘤细胞Sk-Br3的抑制作用；并且无论药物载体，还是载体-铂的纳米复合物体系，都没有明显的系统毒性。（5）上述基于两亲性聚合物的功能材料除了在生物应用领域有良好的应用前景以外，由于其结构方面的优势，经与磁性纳米粒子组装后还可用于水处理：将端基功能化的两亲性低聚物通过简单的自组装方法修饰在亲油性的单分散四氧化三铁超顺磁纳米粒子表面，得到的超顺磁纳米复合物在水中能很好地分散，因其表面官能团双羧基能与汞离子迅速发生作用，能在非常低的磁场梯度下快速有效地除去水中低浓度的汞离子。
【作者】祁秀秀；
【导师】路建美；
【作者基本信息】苏州大学，应用化学，2013，博士
【关键词】两亲性聚合物；pH-敏感；可控释放；载药；

【参考文献】
[1]徐满满.城际轨道交通引入枢纽地区车站选址方案比选研究[D].长安大学,交通运输规划与管理,2013,硕士.
[2]韩蓉.早期国际承诺的前因变量及对企业国际化绩效的影响研究[D].吉林大学,国际贸易学,2013,硕士.
[3]周晓慧.勋章菊抗寒新品种选育及低碳栽培技术研究[D].苏州大学,园林植物与观赏园艺,2014,硕士.
[4]李芃.人工智能网络教学应用策略[J].中国电化教育,2002,06:79-81.
[5]刘延东.基于正弦幅值积分器的单同步坐标系同步信号提取策略[D].重庆大学,电气工程,2014,硕士.
[6]邹士梅.论刘小东油画的现实主义特征[D].苏州大学,美术学,2014,硕士.
[7]张祖翔.48dB动态范围、37dBm-ⅡP_3的CMOS可变增益放大器设计[D].华中科技大学,集成电路工程,2013,硕士.
[8]王菲斐.抵达现实的叙述[D].安徽大学,中国现当代文学,2014,硕士.
[9]兰永湖.中国上市公司治理结构中独立董事制度分析[D].中国社会科学院研究生院,企业管理学,2003,硕士.
[10]董文丽.早产儿视网膜病变激光光凝治疗效果及预后影响因素的研究[D].山西医科大学,眼科学（专业学位）,2013,硕士.
[11]龙明梅.重庆山区高速公路生态恢复及景观美感对交通状况的影响研究[D].重庆交通大学,自然地理学,2011,硕士.
[12]刘天武,何安瑞,杨荃,杨贵玲,崔庆胜.平坦度反馈控制系统在热连轧中的应用[J].冶金自动化,2010,04:22-26+31.
[13]张宪,杨韬,乔欣,钟江,欧长劲,王世峰,赵章风.风道口流场对茶叶漂移轨迹及风选质量影响分析[J].茶叶科学,2013,01:60-66.
[14]张斌,郁听,栗磊,孟祥河.植物甾醇的研究进展[J].食品与发酵工业,2015,01:190-195.
[15]薛慧娟.安部公房文学作品中寻找自己的主人公们[D].华中师范大学,日语语言文学,2014,硕士.
[16]郑维华.常德移动通信公司集团客户市场营销策略[D].长沙理工大学,工商管理（专业学位）,2012,硕士.
[17]周桂宇.基于北斗的120急救车载终端多路数据采集系统的研究[D].西安科技大学,检测技术与自动化装置,2013,硕士.
[18]王超群.模块式小型堆主泵接管应力分析及结构优化[D].首都经济贸易大学,安全技术及工程,2014,硕士.
[19]郭磊.基于Petri网的冷链物流企业配送流程优化研究[D].北京交通大学,2010.
[20]曾晓露.大屯矿区复垦土壤环境承载力评价研究[D].中国矿业大学,土地资源管理,2014,硕士.
[21]马汉贵.宁夏既有居住建筑节能改造项目财政支出绩效评价研究[D].宁夏大学,政治经济学,2014,硕士.
[22]刘帅.基于视频的车辆测速系统研究[D].郑州大学,计算机技术（专业学位）,2013,硕士.
[23]郑炯.高中写作教学策略研究[D].华东师范大学,教育,2001,硕士.
[24]崔艳华,姚伟宣,张素玲,王海栋,钟芳芳.石墨烯/聚二甲基硅氧烷涂层顶空固相微萃取与气相色谱联用测定环境水和果汁中菊酯农药残留[J].分析测试学报,2015,04:375-380.
[25]刘杰.金代手工业研究[D].渤海大学,中国古代史,2014,硕士.
[26]俞立平.管理信息系统的创新——“后管理信息系统”理论的研究[J].经济师,2004,11:30-32.
[27]曹鹏博.肝癌的整合组学研究以及新发种系拷贝数变异研究[D].中国人民解放军军事医学科学院,遗传学,2014,博士.
[28]刘洋.中国涉外地税中的税收遵从研究[D].湘潭大学,公共管理,2011,硕士.
[29]田思齐.托尼·莫里森作品中的亲子关系研究[D].南京航空航天大学,英语语言文学,2013,硕士.
[30]黄启乐.城市主干道公交优先信号控制策略研究[D].西南交通大学,交通工程,2014,硕士.
[31]罗凤章,米肇丰,王成山,方陈,李登武,刘莉.并网光伏发电工程的低碳综合效益分析模型[J].电力系统自动化,2014,17:163-169.
[32]那仁满都拉.内蒙古农耕地区长篇叙事民歌动画表现形式探索[D].内蒙古大学,美术学,2013,硕士.
[33]胡庆喆.央视讲座式科教电视节目与广播电视大学教育电视节目比较研究[D].内蒙古师范大学,教育技术学,2013,硕士.
[34]张海波,张伯明,孙宏斌.分布式潮流计算异步迭代模式的补充和改进[J].电力系统自动化,2007,02:12-16.
[35]华建新,金以慧,吴文斌.冷轧板形控制中的精细冷却控制[J].冶金自动化,2002,01:41-44.
[36]娄素华,吴耀武,崔艳昭,易林,王建军,侯婷婷.电池储能平抑短期风电功率波动运行策略[J].电力系统自动化,2014,02:17-22+58.
[37]王娟.京津冀旅游资源一体化发展研究[D].燕山大学,行政管理,2013,硕士.
[38]周彩彩.吉林省地质遗迹地理信息系统设计与实现[D].吉林大学,地图学与地理信息系统,2014,硕士.
[39]许珊.新型煤化工投资项目风险评价与防范研究[D].西安科技大学,工业工程,2014,硕士.
[40]赖丽娜.高职院校会审专业审计职业判断能力的培养研究[J].中国商贸,2013,36:187-188.
[41]牛怀成,李利春,李瑛,郭荔,唐浩东,韩文锋,刘化章.Cr掺杂对中孔MgF_2酸性及孔结构的影响[J].催化学报,2013,02:373-378.
[42]张会叶.韩国儒家孝思想和韩国现代核家族化[D].四川外国语大学,亚非语言文学,2013,硕士.
[43]张旦.西藏纳屋错地区中酸性侵入岩的年代学、岩石化学特征研究[D].成都理工大学,应用数学,2013,硕士.
[44]金文君.J公司个性化护肤品定制项目商业计划书[D].华南理工大学,高级管理人员工商管理（专业学位）,2013,硕士.
[45]王仲鸿,沈斐,吴铁铮.FACTS技术研究现状及其在中国的应用与发展[J].电力系统自动化,2000,23:1-5+70.
[46]董若琰.利用指纹图谱技术测定带鱼糜和鳕鱼糜及其制品中磷酸盐和山梨酸钾含量[D].上海海洋大学,食品科学与工程,2013,硕士.
[47]梁宗德.甘肃省区域金融发展的收敛性与溢出性分析[D].兰州商学院,金融学,2014,硕士.
[48]孙连进.输入处理参数的新方式——程序化输入[J].石油地球物理勘探,1991,03:318.
[49]李坤.介孔材料构建肝素控释的小口径人工血管的实验研究[D].南京大学,外科学,2011,博士.
[50]孙建明.高取向性ZnO纳米阵列紫外探测器制备与性能研究[D].哈尔滨工业大学,材料科学与工程,2014,硕士.