恶性胶质瘤补救性化疗的临床与实验研究

【摘要】目的：脑胶质瘤是最为常见的中枢神经系统原发性肿瘤,特别是高级别恶性胶质瘤呈弥漫浸润性生长,边界不清,术后复发率高、预后差、死亡率高。胶质瘤生物学特性决定了治疗应采取综合治疗,即以手术治疗为主,术后配合放射治疗、化学治疗、免疫治疗等。即使如此,仍无法解决恶性胶质瘤高复发率的问题,肿瘤一旦复发治疗更加棘手,选择合理有效的补救性治疗方案尤为关键。另外,恶性胶质瘤的治疗如果要取得突破性进展还需开拓思路,突破传统治疗模式,可尝试将新辅助化疗治疗理念引入恶性胶质瘤的治疗。本研究是通过临床资料回顾性分析、体外实验、大鼠动物模型实验来探讨尼莫司汀(NimustineACNU)与顺铂(Cisplatin,CDDP)72小时联合持续灌注化疗治疗复发性胶质瘤的疗效,分析探讨新辅助化疗治疗恶性胶质瘤的可行性,以期为新辅助化疗提供理论依据。材料与方法：临床研究：回顾性分析2005年至2012年间复发性恶性胶质瘤的补救性化疗病例,分为ACNU联合CDDP72小时持续灌注化疗组和替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)化疗组,评估比较两种化疗方式治疗复发性恶性胶质瘤的近期疗效及一年生存率的差异。实验研究：体外培养鼠胶质瘤C6细胞,随机分为4组,对照组、CDDP组、ACNU组和ACNU+CDDP组。依据临床药物应用剂量通过公式计算出实验用药剂量,四组分别给予化疗药物。运用流式细胞术检测细胞周期、AnnexinV-FITC/PI检测细胞凋亡。建立Wistar大鼠颅内C6胶质瘤模型,经Gd-DTPA强化MRI扫描证实种瘤成功,随机分为4组,分组方法同上。各组连续给药3天后处死部分大鼠,HF染色对肿瘤组织进行形态学观察,免疫组织化学法检测增殖相关蛋白PCNA及凋亡相关蛋白Bc1-2的表达情况；观察剩余大鼠的生存情况。结果：临床研究：近期疗效联ACNU联合CDDP72小时持续灌注化疗组14例(56%)为PR,8例(32%)为SD,3例(12%)为PD。TMZ化疗组2例(5.6%)为PR,26例(72.2%)为SD,8例(22.2%)为PD。联合化疗组的近期缓解率明显高于对照组(P<0.01)。所有联合化疗组患者在化疗后第2-3周均出现了不同程度的骨髓抑制。其中Ⅲ度以上白细胞减少18例(72%),Ⅲ度以上血小板减少14例(56%)。TMZ组未出现重度骨髓抑制及肝功能异常。自首次化疗起开始计算,联合化疗组的平均生存期为9.0±1.0月,一年生存率为28%。TMZ组的平均生存期为8.4±6.8月,自首次化疗起开始计算,一年生存率(19.4%)。两组之间的差异无统计学意义(P>0.05)。实验研究：体外实验可以观察至ACNU+CDDP组较其余三组对药物更为敏感,细胞大量死亡,剩余细胞形态明显瘦弱。细胞凋亡检测示ACNU+CDDP组凋亡率增加,凋亡率为10.10%,与其它三组比较有显著差异(P<0.01)。荷瘤大鼠动物实验中,生存期比较分析显示ACNU+CDDP组大鼠的生存期明显长于其余三组。病理学检测发现ACNU+CDDP组出现明显的细胞形态大小不一,核大深染,细胞呈极性排列,不规则,并存在大面积的凋亡、坏死。肿瘤边缘离散灶的计数分析ACNU+CDDP组要大大少于其余三组,有显著统计学差别。免疫组化检测中PCNA联合用药组的表达率最低,为44.84±4.80%；Bcl-2蛋白联合用药组的表达率也最低,为50.24±6.76%(P<0.01)。结论：1、临床回顾性分析显示ACNU联合CDDP72小时灌注化疗方案治疗复发性胶质瘤起效快,短期内疗效显著,但联合方案骨髓抑制严重,远期疗效与TMZ相比并没有优势。2、细胞实验和动物实验结果显示ACNU+CDDP组比单药组更有效抑制胶质瘤细胞增殖,促进细胞凋亡,肿瘤组织内部出现大量坏死,肿瘤周围离散灶明显减少,表明两药联合治疗胶质瘤具有协同作用。3、可以尝试将ACNU联合CDDP72小时持续灌注化疗作为新辅助化疗方式应用在术前,提高手术全切率,降低手术后的复发率。
【作者】李鹏；
【导师】郭志；
【作者基本信息】天津医科大学，肿瘤学（专业学位），2014，博士
【关键词】尼莫司汀；顺铂；胶质瘤；联合化疗；补救性化疗；

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