局部晚期/晚期肺腺癌中MET表达和基因扩增

【摘要】目的：MET是非小细胞肺癌的发生和进展的驱动基因。多项MET通路抑制剂处于临床试验中。进入临床试验受试者多为晚期非小细胞肺癌患者,其可能的获益指标为MET表达阳性和MET基因扩增阳性。然而其尚无统一的评价标准。因此,更详细地了解晚期肺腺癌患者中,MET表达免疫组化检测和MET基因扩增拷贝数的分布,评估并探索阳性标准的确立是临床试验设计的基础。方法：本试验包括98例局部晚期/晚期肺腺癌患者,确诊时即为Ⅲ-Ⅳ期或在治疗后发生转移,收集病历资料,中位随访时间32.5月。通过免疫组织化学检测MET表达,根据染色强度和阳性细胞比例计算免疫组化评分(范围0～300)。利用免疫组化评分中位数和MetMab临床试验标准(≥50%的细胞染色强度2+以上),评估MET表达阳性率。MET基因拷贝数由荧光原位杂交法(FISH)检测,根据Cappuzzo标准,克唑替尼临床实验标准评估,并探索新的评估标准。比较MET表达和扩增与各种临床病理资料的相关性,与EGFR基因突变和用药的相关性,互相之间的相关性,及与不良预后的相关性。结果：中位MET免疫组化评分为193分(范围0～300,98例),MET表达阳性率50%。MetMab标准判断MET表达阳性率达69/98(70%)。两种MET阳性表达判断方法均与临床、病理、基因检测、治疗和生存期无关。89例患者获得METFISH检测结果,根据Cappuzzo标准阳性率6/89(6.7%),根据克唑替尼临床试验标准,2/89(2.2%)患者MET/CEP7>2.2,中等强度扩增。本实验还提出,修改的UCCC标准,即扩增阳性(MET/CEP7≥2,MET拷贝≥4)细胞数≥10%；簇状信号细胞数≥10%；MET/CEP7≥2,任意一条阳性即判断MET扩增阳性,此标准阳性率为15.7%。MET高拷贝数更多见于Ⅲ期(p=0.03),手术标本(p=0.033),无远处转移(p=0.038)患者,与总生存期无关。修改的UCCC标准判断的MET扩增与各种临床病理特点无关,而与EGFRTKI的临床无获益(p=0.007)和不良预后(p=0.001)相关。MET免疫组化评分与MET平均拷贝数和MET/CEP7比值相关(Pearson检验系数0.210,p=0.048；0.225,p=0.034)结论：在局部晚期/晚期肺腺癌患者中,两种方法判断MET表达阳性率高。但免疫组化中位值在不同人群中不够稳定,MetMab标准阳性率过高,可能纳入过多非获益的受试者。MET基因扩增中Cappuzzo标准和克唑替尼标准阳性率低,且评价标准单一。修改的UCCC标准在判断METFISH扩增中,阳性率可,稳定性佳,与EGFRTKI治疗不获益和预后显著相关,有希望用于未来实验和临床研究中。但还需要更多回顾性研究和前瞻性研究对此标准进行调整和验证。
【作者】周阳；
【导师】王孟昭；
【作者基本信息】北京协和医学院，临床医学，2014，博士
【关键词】肝细胞生长因子受体；基因扩增；肝细胞生长因子受体表达；肺腺癌；

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