亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与卡培他滨治疗毒性反应的相关性

【摘要】目的评估亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)基因多态性与卡培他滨治疗疗效和毒性反应的相关性,探讨其预测价值。材料与方法我们进行了一项双向队列研究,纳入近年来北京协和医院肿瘤内科收治的接受卡培他滨治疗的肿瘤病人129例,收集其人口学资料和临床病理资料,并通过基因测序法对纳入患者外周血细胞基因组中MTHFR基因C677T(rs180113)、MTHFRA1298C(rs1801133)及相关的TS3’UTRdel/ins(rs34489327)、TS5’UTR2R/3R(rs34743033)、ABCB1C1236T(re1128503)、ABCB1C3435T(rs1045642)、CDAG-451A(rs532545)多态性进行检测分型,结合临床资料,分析其与卡培他滨的毒性反应及ORR(objectiveresponserate,客观有效率)、PFS(无进展生存期)的相关性,利用logistic回归分析,并分别根据加合模型、隐性模型和显性模型计算OR值及95%置信区间。结果MTHFR基因677位点检测到CC、CT、TT三种基因型,在队列中频率分别为27.7%、50.9%和21.4%,MTHFR基因1298位点检测到CC、AC和AA三种基因型,频率分别为0.9%、36.4%和62.7%。纳入可能造成混杂的临床病理因素进行logistic回归分析,化疗安全性方面MTHFR677TT型(OR=2.962,95%CI[1.046,8.388],p=0.041)为严重毒性反应的独立影响因素,MTHFR1298CC型和AC型发生严重手足综合征的风险显著高于AA型(OR=7.103,95%CI[1.400,36.044],p=0.011),与毒性相关的剂量削减、给药延迟和治疗中断等事件在MTHFR677TT型中发生风险显著高于CT和CC型(OR=2.354,95%CI[1.012,5.474],p=0.044)；有效性方面,未发现基因多态性与卡培他滨化疗有效性相关。Kaplan-Meier法分析发现,MTHFR677基因型之间PFS存在显著性差异(p=0.006),显性模型中,MTHFR677TT/CT型较CC型疾病进展风险显著降低(p=0.01),TS5’UTR多态性基因型之间存在显著性差异(p=0.037)。结论MTHFR的功能性多态性(rs1801133,rs1801131)对化疗安全性有预测价值,携带MTHFRrs1801133多态性的个体发生严重毒性反应风险增加,携带MTHFRrs1801131多态性的个体发生严重手足综合征风险增加。并且MTHFR基因多态性(rs1801133)可能与疾病进展风险有关。背景：目前有关亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)基因多态性,与氟尿嘧啶类药物在结直肠癌化疗中有效性和安全性的研究很多,且结论并不一致。目的：通过系统综述和meta分析评价两者相关性。方法：检索MEDLINE,EMBASE和COCHRANE数据库中探讨MTHFR多态性与氟尿嘧啶类化疗有效性和安全性关系的研究。暴露因素为MTHFR基因多态性(rs1801133,rs1801131),研究人群为接受氟尿嘧啶或卡培他滨治疗的结直肠癌患者。根据Newcastle-Ottawa量表进行质量评价,并通过I2检验异质性并确定固定随机模型,采用倒方差法合并统计量进行meta分析。结果：纳入20篇符合入选标准文献(n=4469),meta分析发现MTHFR677TT型客观有效率显著高于CT/CC型(pooledRR=1.21,95%CI1.04-1.41,p=0.02),类似的趋势也出现在对毒性反应的分析中(pooledRR=1.11,95%CI[1.00-1.25],p=0.06)；1298CC型客观有效率显著高于AA/AC型(pooledRR=I.30,95%CI1.05-1.60,p=0.02)。本综述仅纳入了观察性研究,样本量相对较小,且有轻度异质性。结论：MTHFR基因多态性与氟尿嘧啶类药物化疗有效性和安全性显著相关,但距离临床应用仍有距离。目的药物治疗可以使结直肠癌患者得到生存获益。个体的遗传变异可以改变药物的代谢和靶点,进而影响临床结局,我们对此加以探讨和综述。方法本文就基因多态性对结直肠癌治疗常用细胞毒药物,包括氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康,及分子靶向药物疗效和安全性的影响,综述其研究现状。结果和结论总体而言,目前包括DPYD、UGT1AI基因多态性已经对临床实践具有重要影响,但其他基因多态性仍需要更大规模的临床研究来证实其作用,药物基因组学未来将使结直肠癌个体化治疗成为可能。
【作者】郭超；
【导师】白春梅；
【作者基本信息】北京协和医学院，临床医学，2014，博士
【关键词】结直肠癌；卡培他滨；MTHFR；多态性；毒性反应；药物基因组学；氟尿嘧啶；meta分析；基因多态性；

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