多模态MRI在T2DM脑损伤评价的实验及临床研究

【摘要】目的本研究旨在通过建立2型糖尿病(T2DM)家兔模型,观察其不同T2DM病程脑组织Aβ1-42蛋白表达及凋亡细胞变化,并进行SWI、MRS和DTI检查。分析脑组织病理改变与MRS数据相关性,评估多模态MRI检查能否反映T2DM脑组织病理变化及T2DM病程对脑组织损伤的影响。通过对不同病程的T2DM患者进行SWI相位值、MRS和DTI检查,并通过MoCA评分对患者进行认知功能检查。分析MIRI检查数据与MoCA评分相关性,评估多模态MRI检查能否及早预测T2DM患者认知功能损伤。探讨SWI相位值、MRS和DTI反映和评估T2DM脑组织病理改变、认知功能损伤及其在临床早期诊断、病情评估和动态观察等方面的临床应用价值。材料与方法1.健康雄性家兔18只,随机分为2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)模型组、高脂高糖组、正常对照组(normalcontrol,NC),每组6只。T2DM模型组家兔高脂高糖饲料喂食8周后,经检测出现胰岛素抵抗则耳缘静脉1次性注射四氧嘧啶(100mg/kg)。比较各组家兔葡萄糖耐量试验血糖、胰岛素变化结果和0.5h胰岛素(insulin0.5h,I0.5h)和0.5h葡萄糖(glucose0.5h,G0.5h)比值(I0.5h/G0.5h)、胰岛素曲线下面积(areaunderthecurveofinsulin,AUC1)、血糖曲线下面积(areaunderthecurveofglucose,AUCg)和ACU1/ACUG结果,判断T2DM家兔模型组是否具备T2DM相应的病理生理特点。2.健康雄性家兔30只,随机分为T2DM模型组24只、正常对照(normalcontrol,NC)组6只。T2DM组家兔按T2DM病程又分为T2DM12w组、T2DM16w组、T2DM20w组和T2DM24w组4个亚组,每组均为6只。各组随机取3只家兔免疫组化法检测双侧额叶、海马CA3区、后扣带回Aβ1-42蛋白表达及TUNEL染色检测双侧海马CA3区凋亡细胞。各组家兔进行脑部SWI、MRS和DTI序列扫描,测量双侧额叶、海马区、后扣带回相位值并与Aβ1-42蛋白进行相关分析；测量双侧海马区NAA/Cr、Cho/Cr及mI/Cr值,分析NAA/Cr与海马CA3区凋亡细胞指数(Apoptosisindex,AI)相关性；测量双侧额叶白质区、前、后扣带回和胼胝体膝部、压部ADC值和FA值。3.T2DM患者共39例,按T2DM病程分为2个亚组：T2DMA组：T2DM病程<10年,17例患者。T2DMB组：T2DM病程≥10年,22例患者。年龄范围：55-70岁。收集年龄、性别、受教育程度、血压与T2DM患者匹配的28名志愿者作为对照组(healthcontrol,HC)。所有受试者均进行T2-FLAIR,SWI、MRS、DTI序列扫描和MoCA评分。比较各组MRI数据和MoCA评分,分析T2DM组MRI数据和MoCA评分相关性。结果1.T2DM组家免模型制备结果T2DM组家兔空腹血糖为12.38±1.25mmol/L,符合糖尿病诊断标准,其糖耐量试验各时间点血糖明显高于NC组和高脂高糖组家兔(P<0.05)；T2DM组家兔空腹胰岛素为23.23±4.65mu/L,高于NC组和高脂高糖组家兔(P<0.05),其糖耐量试验胰岛素高峰时间点晚于NC组和高脂高糖组家兔；T2DM组家兔10.5h/G0.5h低于NC组和高脂高糖组家兔(P<0.05)；T2DM组家兔ACUG高于NC组和高脂高糖组家兔(P<0.05),ACU1低于高脂高糖组家兔,高于NC组(P<0.05)；T2DM家兔组ACU1/ACUG值低于NC组和高脂高糖组家兔(P<0.05)。2.T2DM家兔病理和MRI检查结果2.1T2DM各组家兔额叶、海马CA3区Aβ1-42蛋白平均光密度值均高于NC组(P<0.05)。T2DM12w组与T2DM16W组家兔额叶、海马CA3区Aβ1-42蛋白平均光密度值无统计学差异(P>0.05)；T2DM12w组、T2DM16w组家兔额叶、海马CA3区Aβ1-42蛋白平均光密度值均低于T2DM20w组和T2DM24w组(P<0.05);T2DM20w组家兔额叶、海马CA3区Aβ1-42蛋白平均光密度值也低于T2DM24w组(P<0.05)；NC组与T2DM12w组、T2DM16W组家兔后扣带回Aβ1-42蛋白平均光密度值之间无明显统计学差异(P>0.05)；T2DM20w组、T2DM24w组家兔后扣带回Aβ1-42蛋白平均光密度值均高于NC组、T2DM12w组和T2DM16w组(P<0.05)；T2DM20w组家兔后扣带回Aβ1-42蛋白平均光密度值低于T2DM24w组(P<0.05)2.2NC组家兔海马CA3区AI低于T2DM各组(P<0.05)；T2DM12w组和T2DM16w组AI比较无统计学差异(P>0.05)；T2DM20w组AI高于T2DM12w组和T2DM16w组,但低于T2DM24w组(P<0.05)；T2DM24w组AI高于T2DM12w组、T2DM16w组及T2DM20w组(P<0.05)。2.3NC组家兔额叶、海马区相位值高于T2DM各组家兔(P<0.05)；T2DM12w组家兔额叶、海马区相位值与T2DM16w组比较无统计学差异(P>0.05)；T2DM20w组家兔额叶及海马区相位值低于T2DM12w组、T2DM16w组,但高于T2DM24w组(P<0.05)；T2DM24w组额叶、海马区相位值低于T2DM12w组、T2DM16w组及T2DM20w组(P<0.05)。NC组、T2DM12w组和T2DM16w组家兔后扣带回相位值组间比较无统计学差异(P>0.05)；T2DM20w组家兔后扣带回相位值低于NC组、T2DM12w组及T2DM16w组,而高于T2DM24w组(JP<0.05)。2.4NC组海马区NAA/Cr为1.22+0.07,高于T2DM各组(P<0.05)；T2DM12w组和T2DM16w组NAA/Cr比较无统计学差异(P>0.05)；T2DM20w组NAA/Cr低于T2DM12w组、T2DM16w组,高于T2DM24w组(P<0.05)；T2DM24w组NAA/Cr低于T2DM12w组、T2DM16w组及T2DM20w组(P<0.05)。NC组海马区Cho/Cr为0.50±0.01,低于除T2DM12w组以外T2DM各组(P<0.05)；T2DM12w组和T2DM16w组Cho/Cr比较无统计学差异(P>0.05)；T2DM20w组Cho/Cr高于T2DM12w组、T2DM16w组,但低于T2DM24w组(P<0.05)；T2DM24w组Cho/Cr高于T2DM12w组、T2DM16w组及T2DM20w组。NC组、T2DM12w组及T2DM16w组海马区mI/Cr组间比较无统计学差异(P>0.05)；T2DM20w组ml/Cr高于NC组、T2DM12w组及T2DM16w组,但低于T2DM24w组(P<0.05)。2.5与NC组比较,T2DM12w组家兔额叶白质、前、后扣带回、胼胝体膝部、压部的ADC、FA值无统计学差异(P>0.05)；T2DM16w组家兔后扣带回、胼胝体膝部、胼胝体压部ADC增高,FA降低(P<0.05)；T2DM20w及T2DM24,w组家兔额叶白质、前、后扣带回、胼胝体膝部、压部的ADC随病程增加ADC逐渐增高,FA逐渐降低(P<0.05)2.6T2DM12w组、T2DM16w组、T2DM20w组及T2DM24w组额叶、海马和后扣带回Aβ1-42平均光密度值与相位值相关系数r均为负值(P<0.05)。2.7T2DM12w组、T2DM16w组、T2DM2ow组及T2DM24w组家兔海马区AI与NAA/Cr相关系数r均为负值(P<0.05)。3.T2DM患者MoCA评分及MRI检查结果3.1HC组、T2DMA组及T2DMB组MoCA评分分别为29.39±0.83、28.29±1.86、25.54±2.15,各组间比较有统计学差异(P<0.05)3.2HC组双侧海马区、额叶和后扣带回相位值高于T2DMA组和T2DMB组(P<0.05)；T2DMA组双侧海马区、额叶和后扣带回相位值高于T2DMB组(P<0.05)。3.3HC组左侧海马区NAA/Cr高于T2DMA组和T2DMB组(P<0.05)；T2DMA组左侧海马区NAA/Cr高于T2DMB组(P<0.05)。HC组左侧海马区Cho/Cr和Ins/Cr低于T2DMA组和T2DMB组(P<0.05)；T2DMA组左侧海马区Cho/Cr和Ins/Cr低于T2DMB组(P<0.05)3.4HC组双侧额叶、双侧前、后扣带回、胼胝体膝部和胼胝体压部ADC值低于T2DMA组和T2DMB组(P<0.05)；T2DMA组双侧额叶、双侧前、后扣带回、胼胝体膝部和胼胝体压部ADC值低于T2DMB组(P<0.05)。3.5HC组双侧额叶、双侧前、后扣带回、胼胝体膝部和胼胝体压部FA值高于T2DMA组和T2DMB组(P<0.05)；T2DMA组双侧额叶、双侧前、后扣带回、胼胝体膝部和胼胝体压部FA值高于T2DMB组(P<0.05)。3.6T2DMA组和T2DMB组MoCA评分与双侧海马区、双侧额叶、双侧后扣带回相位值相关系数r均为正值,具有统计学差异(P<0.05)；T2DMA组和T2DMB组MoCA评分与左侧海马区NAA/Cr相关系数r为正值(P<0.05)T2DMA组和T2DMB组MoCA评分与Cho/Cr、Ins/Cr相关系数均为负值(P<0.05)；T2DMA组和T2DMB组MoCA评分与所测部位ADC值相关系数均为负值(P<0.05),T2DMA组和T2DMB组MoCA评分与所测部位FA值相关系数均为正值(P<0.05)。结论1.本实验方法制备的T2DM家兔模型符合糖尿病动物模型诊断标准；该模型家兔存在胰岛素抵抗和胰岛p细胞功能损伤,具备T2DM病理特征。2.T2DM家兔额叶、海马CA3区和后扣带回存在Ap1-42蛋白沉积,海马CA3区检测到凋亡细胞。T2DM病程越长,Aβ1-42蛋白沉积越多,凋亡细胞指数越高。T2DM家兔额叶、海马CA3区Ap1-42蛋白沉积要早于后扣带回。3.T2DM家兔额叶、海马区和后扣带回相位值降低,随T2DM病程增加,相位值逐渐降低,后扣带回相位值降低要晚于额叶和海马区；T2DM家兔海马区NAA/Cr降低,Cho/Cr和]ml/Cr升高,NAA/Cr发生变化早于Cho/Cr和mI/Cr,mI/Cr最晚发生变化；T2DM家兔额叶白质、前、后扣带回、胼胝体膝部、压部的ADC值逐渐增高,FA值逐渐降低,后扣带回、胼胝体膝部、胼胝体压部发生变化早于前扣带回和额叶白质。4.T2DM家兔额叶、海马和后扣带回Aβ1-42平均光密度值与相位值呈负相关,海马区AI与NAA/Cr亦呈负相关,表明SWI和MRS可以反映脑组织病理改变。5.T2DM家兔额叶、海马及后扣带回检测到Ap1-42蛋白,提示T2DM脑损伤可能与AD存在共同的病理改变。6.随着临床上T2DM病程延长,患者的认知功能逐渐降低；双侧海马区、额叶和后扣带回相位值逐渐降低；左侧海马区NAA/Cr逐渐降低,Cho/Cr和Ins/Cr逐渐升高；双侧额叶、双侧前、后扣带回、胼胝体膝部和胼胝体压部ADC值逐渐增加,FA值逐渐降低。7.T2DM患者相位值与MoCA评分呈正相关；NAA/Cr与MoCA评分呈正相关,Cho/Cr、Ins/Cr与MoCA评分呈负相关；ADC值与MoCA评分呈负相关,FA值与MoCA评分呈正相关。说明应用多模态MIRI能反映T2DM患者认知功能变化。8.多模态SWI、MRS及DTI功能成像技术联合应用,能早期反映和评估T2DM导致的脑组织病理变化及损伤程度,并能较为准确评估预测认知损伤程度,有望成为糖尿病脑病早期诊断、病情评估、及时干预和治疗随访的理想影像学方法。
【作者】王倩；
【导师】伍建林；
【作者基本信息】天津医科大学，影像医学与核医学（专业学位），2014，博士
【关键词】2型糖尿病家兔模型；Aβ1-42；凋亡细胞指数；SWIMRSDTIMoCA；

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