基于系统生物学方法的干扰素-γ和白介素-6信号转导通路建模以及抗癌药物诱导细胞凋亡机制的研究

【摘要】系统生物学采用系统性整合分析策略阐释生命体中各层次组分间的相互作用机制，阐明生命系统在不同的条件和时间跨度下的动态调控模式及动力学特性。系统生物学作为整合性科学，需要对多种组学数据进行整合分析，从而系统地描述生物体内如基因和蛋白质等组分间的调控关系。数学建模和组学分析方法，是系统生物学中最为重要的两种研究方法。本文研究包括两部分内容：（1）是应用数学建模方法对干扰素-γ（IFN-γ）和白介素-6（IL-6）的信号转导交互机制进行研究；（2）是应用组学分析方法对抗癌药物凋亡诱导机理进行了系统分析。IFN-γ具有独特的抗病毒活性，能够促进免疫激活，抑制细胞的增殖，诱导细胞凋亡和癌症免疫应答。IL-6在炎症和免疫应答中同样起到重要的调控作用，能够诱导细胞毒性T淋巴细胞分化、抑制细胞凋亡和增强自然杀伤细胞活性。研究表明，IFN-γ和IL-6信号刺激都可以激活蛋白酪氨酸激酶/信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)通路，但它们所激活的STAT蛋白类型是不同的，这与IFN-γ促细胞凋亡而IL-6促细胞增殖的生物学功能直接相关。此外，IFN-γ和IL-6信号不同的交互模式能显著地影响JAK/STAT通路的激活状态，在多种复杂疾病中都观测到IFN-γ和IL-6信号动态平衡丧失所导致的JAK/STAT通路异常激活。但IFN-γ和IL-6的信号交互机制及内在动力学特征仍然未被研究清楚。随着系统生物学的发展，研究者开始应用数学建模方法分析由JAK/STAT通路所介导的IFN-γ和IL-6信号传递过程，并且成功地预测了胰腺癌细胞中IFN-γ和肝细胞中IL-6的信号动态响应。但是，IFN-γ和IL-6信号交互机制的系统生物学研究仍然是空白的。本文在参考已有IFN-γ和IL-6数学模型的基础上，构建了第一个IFN-γ和IL-6信号交互模型，并通过数学模拟和敏感性分析研究了IFN-γ和IL-6信号的交互机制。数学模拟很好地印证了已有的生物学实验结果，表明了交互模型的有效性和多层次交互机制的合理性。同时，本文所构建的模型具有良好的开放性和扩展性，可以用来验证其它可能的IFN-γ和IL-6交互机制，对于阐释其它细胞因子间信号交互机制和验证交互模型假说具有重要的指导意义。在已丧失凋亡和生存信号平衡的癌细胞中诱导细胞凋亡是抗癌药物治疗的主要机制。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可以影响多种组蛋白和非组蛋白的转录后修饰状态，并且被证实可以诱导癌细胞的凋亡。异羟肟酸（SAHA）是首个获得临床准入的HDACi类抗癌药物，被成功应用到皮肤T细胞淋巴瘤的治疗之中。由于SAHA作为一种广谱的HDACi可以影响细胞内多种生物学功能，因此基因组范围内的整体分析对于阐释SAHA的作用机理是非常重要的。本文应用组学分析方法，对不同SAHA处理条件下的时序性基因表达数据进行整合分析，研究了抗癌药物所诱导的基因表达时序性动态变化，并且鉴定了癌症和正常样本特异的通路内基因表达一致性时序变化模式(TVPC)。根据通路所属TVPC的时间和样本类型特异性，系统地阐释了SAHA如何通过调控DNA损伤、信号通路转导和线粒体外膜通透等生物学过程诱导内源性细胞凋亡的药物作用机制。
【作者】齐云峰；
【导师】李玉新；黄艳新；
【作者基本信息】东北师范大学，细胞生物学，2014，博士
【关键词】系统生物学；数学建模；组学分析；信号转导交互；细胞凋亡；干扰素-γ；白介素-6；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；

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