高强度聚焦超声（HIFU）治疗肝癌的剂量学研究及联合氩氦刀治疗的临床研究

【摘要】第一部分高强度聚焦超声（HIFU）治疗肝癌的剂量学研究目的通过SCT评估HIFU消融肝癌的结果，在有效性与安全性的基础上，总结HIFU消融肝癌的剂量学数据，建立剂量模型，以预测治疗一定体积肝癌所需要的超声剂量，为HIFU治疗肝癌的治疗计划系统（TPS）的制定和优化提供剂量学基础。方法1.研究对象2009年12月至2013年6月，郑州大学第一附属医院肝胆胰外科收治的行HIFU治疗的122例肝癌患者，其中男88例，女34例，年龄24~78岁，平均53.82±10.44岁。纳入标准：（1）原发性肝癌诊断依据卫生部颁布的“原发性肝癌诊疗规范(2011年版)”肝癌诊断标准，包括慢性肝病背景（肝硬化或HBV/HCV感染）、影像学检查（CT或/和MRI）、血清AFP水平；（2）HIFU治疗之前未经过其它治疗；（3）无远处转移，无下腔静脉癌栓；（4）失去手术机会的晚期肝癌或不愿意接受手术治疗的原发性肝癌患者；（5）无严重心、肺、肾等重要脏器疾病，能够耐受全身麻醉；（6）了解HIFU治疗过程及可能风险，愿意接受HIFU治疗。排除标准（1）转移性肝癌；（2）弥漫型原发性肝癌；（3）严重心、脑血管疾病（不稳定性心绞痛、半年内有心肌梗塞、心律失常需用药物控制者、严重高血压及心力衰竭、近期有大范围的脑梗塞、脑出血者）；（4）未控制的糖尿病患者。2.研究设备重庆海扶技术有限公司生产的JC200型聚焦超声肿瘤治疗系统。该系统由计算机系统控制的治疗头、定位监视装置、治疗运动控制装置、超声功率源、治疗床及脱气水装置等组成。治疗参数:治疗探头频率0.96MHz，焦距134mm，治疗焦域1.5～10mm，治疗声功率200～400W，扫描速度3mm/s，焦域声强4000～15000W/cm2，层距5mm。GELightSpeedCT成像系统。120KV，Auto-mA（240~700mA）；进床速度为39.37mm/r，螺距为0.984：1；层厚为5mm，转速为0.8s/r。高压注射器采用了美国瑞达双筒注射器，造影剂采用非粒子型对比剂如欧乃派克（300mgI/mL），经肘静脉注射，造影剂用量为80~100mL，注射流速4.0mL/s。扫描时相：动脉期延迟25~30s，门静脉期延迟60~65s，延迟期延迟90~180s。3.研究方法3.1影像学评估所有患者术前均行SCT和超声检查，以明确肿瘤的性质、形态、部位、数目以及与周围组织和脏器的毗邻关系。肿瘤体积计算方法：SCT或超声测量靶肿瘤的三维径线：长径（D1）、前后径（D2）和横径（D3），根据椭圆体计算公式计算靶肿瘤的体积。计算公式：V=0.5233×D1×D2×D3肝癌血供评估：选择肝癌最大截面为研究层面，根据CT多期扫描的动脉期肝癌的强化面积占最大截面积的百分比将肝癌血供分为4级：（1）0级：肿瘤基本不强化或仅在肿瘤周边有环形强化，强化面积＜25%；（2）Ⅰ级：肿瘤以不强化为主，其不强化的背景内夹杂有强化区，25%≦强化面积<50%；（3）Ⅱ级：肿瘤不均匀强化，其强化背景内夹杂有低密度或等密度区，50%≦强化面积<90%；（4）Ⅲ级：肿瘤均匀强化，强化面积≥90%。通过SCT影像学测量腹壁厚度，肋间宽度，肿瘤距肝脏边缘距离等参数。3.2HIFU消融治疗3.2.1治疗前准备①对于小肝癌或多发肝癌，术前进行模拟定位，以便更好地制定治疗计划，同时帮助病人消除治疗的恐惧感，配合治疗。②术前备皮、术区清洗、呼吸功能训练，并留置胃管尿管。③肿瘤靠近肝脏脏面并且为外生型者应进行严格的肠道准备。④所有患者术前均不行肋骨切除术。3.2.2手术过程所有患者均采用全身麻醉，局部皮肤行脱脂脱气，对于靠近肝顶部的肿瘤，预计声通道通过肺组织，需行“人工胸水”。根据肿瘤的部位，采用右侧卧位或俯卧位（通常右半肝及左内叶肿瘤采用右侧卧位，左外叶肿瘤采用俯卧位）。在超声实时监控下确定肿瘤的部位、形态、数目、大小和与邻近组织的关系。按5mm的层距将肿瘤分为多个不同的连续层面，由深到浅适形治疗各个层面内癌组织，直至完全覆盖预定靶区。如遇肋骨阻挡，应进行呼吸控制，即在治疗过程中暂停呼吸机，采用手动挤压呼吸球囊，使肺扩张并保持1~2分钟，从而使膈肌下移、肝脏下移，原先被肋骨阻挡的肿瘤组织下降至肋间隙。扫描方式采用点、线结合的方式，治疗过程中通过实时监控超声影像图，根据治疗时靶区组织的灰阶变化来评价HIFU的治疗效果，靶区出现团块状高回声改变或整体灰度明显增加是HIFU治疗有效的确切证据。3.2.3观察指标①治疗剂量参数：治疗时间、辐照时间、治疗功率；②安全性指标：不良反应。3.3治疗后影像学评估治疗后1月内行SCT复查，测量消融区体积（non-perfusedvolume，NPV）和肿瘤消融率。公式：体积消融率（non-perfusedvolumeratio，NPVR）=无灌注区体积/靶肿瘤体积×100％。体积消融率≥50%为临床有效。3.4治疗后并发症评价统计并发症发生情况，并发症严重程度评价依据国际介入放射治疗协会制定的SIR分类法。3.5剂量学分析方法剂量用能效因子（energyeffectfactor,EEF）表示：EEF=η.Pt/V(J/mm3)η表示聚焦系数（=0.7），P为声功率（W），t为照射时间，V为无灌注区体积（NPV）（mm3），EEF为消融单位体积肿瘤所需能量。3.6统计学分析采用SPSS17.0统计软件进行统计分析。结果1．消融结果122例病人，接受HIFU消融治疗，治疗时间平均2.76±1.34小时，实际消融时间平均2301.98±1225.15秒，肿瘤的平均直径57.67±32.73mm，肿瘤体积217.41±361.8cm3，平均肿瘤体积消融率为73.73%±22.37%。2.并发症和副反应术后常见并发症为发热、转氨酶升高、治疗区域疼痛、局部软组织肿胀，治疗区皮肤麻木，右侧胸腔积液等。2例患者出现肋骨骨折，1例患者出现皮肤Ⅲ度烧伤。1例患者出现结肠穿孔。按照SIR分级系统分级，19.83%为SIRA级并发症，79.59%为SIRB级并发症，0.58%为SIRD级并发症。3.剂量学研究结果腹壁厚度与EEF之间缺乏相关性，而肿瘤距肝脏边缘的距离、肋间隙宽度、肿瘤直径以及肿瘤血供分级均与EEF具有线性相关关系。结论1.HIFU对肝癌是一种安全有效的治疗方法。2.能效因子（EEF）能够直接反映HIFU治疗肝癌量效关系，可作为HIFU治疗肝癌剂量学研究的量化指标。3.肝癌距肝脏边缘的距离、肋间隙宽度、肿瘤的直径、血供分级与EEF具有线性相关关系。4.肝癌HIFU消融的预测回归模型为：y=-56.096+21.029X1+1.165X2-0.502X3。注：X1=肝癌的血供分级+1（1,2,3,4）X2=肝癌距肝脏边缘的距离（肝癌中心部位作为测量点mm）X3=肝癌直径（平均直径mm）。第二部分高强度聚焦超声与氩氦刀联合治疗富血供肝癌的临床研究目的1.通过比较高强度聚焦超声（HIFU）与氩氦刀治疗不同大小、不同血供丰富程度肝癌的疗效差异，为临床治疗肝癌选择合适的局部治疗方案提供实验依据。2.采用HIFU联合氩氦刀的方法对于富血供大肝癌进行消融，评价其疗效，并与单独HIFU组及氩氦刀治疗组做对比，探讨HIFU联合氩氦刀治疗富血供大肝癌的有效性及可行性。方法1.选取2011年6月至2013年6月郑州大学第一附属医院肝胆胰外科收治的原发性肝癌患者120例，其中男79例，女41例，患者年龄28-76岁，平均53.70±9.82岁。所有病例均经螺旋CT或MRI结合AFP证实为原发性肝细胞癌，并且均为无法行外科手术切除或者患者本人拒绝接受手术治疗。将患者随机分为2组，分别接受HIFU治疗及氩氦刀治疗，每组各60例。将每组按肿瘤直径分为3个亚组（小癌型：瘤体直径<3cm；结节型：3cm≦瘤体直径<5cm；块状型：5cm≦瘤体直径<10cm）；多发肿瘤按最大肿瘤直径进行分组。按肿瘤的血供丰富程度用术前增强SCT进行评估同样分为4个亚组，分组方法详见第一部分摘要。所有患者均在治疗后1月内接受SCT影像学评估，计算肝癌的体积消融率。在各亚组层面比较HIFU和氩氦刀的的疗效。2.取2009年12月~2013年6月郑州大学第一附属医院肝胆胰外科收治的富血供大肝癌20例（直径>5cm，肿瘤血供Ⅱ、Ⅲ级）行联合HIFU及氩氦刀治疗，其中12例先行HIFU治疗，经SCT或超声复查后证实仍有残留组织，2周后行氩氦刀治疗。另有8例先行氩氦刀治疗，经SCT或超声证实有残余肿瘤组织后再行HIFU治疗。该组患者男14例，女6例，年龄59.32±12.34岁，瘤径5.0~10cm。对照组为同期单独行HIFU治疗的富血供大肝癌30例，及单独行氩氦刀治疗的富血供大肝癌30例。比较三组治疗方式的有效性及安全性。结果1.HIFU和氩氦刀的整体疗效比较，两组消融率无明显差异(P>0.05)。按肿瘤直径分成亚组，瘤体直径<3cm组以及3cm≦瘤体直径<5cm组有效率HIFU与氩氦刀治疗无明显差异(P>0.05)，但瘤体直径≥5cm组，氩氦刀效果优于HIFU（P<0.05）。根据血供丰富程度分成亚组，在乏血供组（0~Ⅰ级血供）HIFU与氩氦刀疗效无显著性差异（P>0.05），但在富血供组（Ⅱ~Ⅲ级血供），氩氦刀疗效优于HIFU（P<0.05）。2.并发症方面，HIFU组无严重并发症，多数并发症经对症处理后好转或观察即可。氩氦刀治疗组有1例出现冷休克，并最终肾功能衰竭。3.三组比较，在肿瘤体积消融率方面，联合组(75%)优于HIFU组(30%)(P<0.05),但和氩氦刀组(56.67%)比较，差异无统计学意义（P>0.05）；在症状改善方面，三组无统计学差异(联合组58%，HIFU组50%，氩氦刀组48%，P>0.05)；在AFP下降方面，联合组(76.47%)优于HIFU组(43.48%)及氩氦刀组(44.00%)(P<0.05)。联合治疗组未出现严重并发症。结论1.HIFU和氩氦刀对于直径<5cm的肝癌均为有效治疗手段，对于富血供的大肝癌，HIFU及氩氦刀治疗效果均下降，氩氦刀优于HIFU。2.HIFU和氩氦刀均是安全的治疗手段，氩氦刀治疗肝癌需注意并预防冷休克、腹腔出血等严重并发症的发生。3.HIFU联合氩氦刀治疗肝癌效果优于单纯HIFU治疗或氩氦刀冷冻治疗，HIFU联合氩氦刀对于富血供大肝癌是一种有效、安全的治疗方式。
【作者】李捷；
【导师】张水军；
【作者基本信息】郑州大学，外科学，2014，博士
【关键词】高强度聚焦超声（HIFU）；癌；肝细胞；能效因子（EEF）；治疗计划系统（TPS）；氩氦刀；对比研究；联合治疗；

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